方法：人类基因组计划

你好，我是仇子龙，欢迎来到我的《基因科学课》。

前两章，我们讲了基因是怎么工作，怎么决定人类行为的，主角是基因。接下来的两章，让我们把主角切换到人类身上。

在过去的一个世纪里，人类对基因的认知在三个维度上发生了翻天覆地的变化，我称之为“人类的觉醒”。这三个维度分别是：方法、视野，和态度。

这一讲，我们来看看人类的第一个维度，方法的觉醒。科学家们研究基因的方法发生了什么变化呢？我们能不能从全局上认识基因了呢？

1. 研究基因功能的两种方法

我们生物学家每天研究的事情就是，基因是怎么决定人的身体特征、性格和疾病的。这个问题非常复杂，总的来看，研究的方法分两种流派，就好像武侠小说里华山派的剑宗和气宗。

第一种方法，讲究稳扎稳打，就像是气宗。

我们先看看这个基因编码了什么蛋白质，然后猜猜这个蛋白质在细胞里是信号兵呢，还是管理者和工人。接下来，看看这个基因对生物体有什么贡献。逐步推进来研究这个基因对生物体的功能。这种研究需要一个基因一个基因慢慢来，贪多嚼不烂，慢工出细活。

第二种方法，就像剑宗一样，讲究四两拨千斤，从生物体个体特征的蛛丝马迹里来推测基因的功能。

比如我们在第二章说到的暴力基因。科学家先是发现一大家子的男士都冲动，后来发现他们都含有同一个MAOA基因的突变。这样，就可以初步判断MAOA基因很可能与性格倾向有关。这就是一个通过生物体特征和基因的相互关联，发现相关基因的例子。

这两种流派并无高下之分，对于我们研究者而言，经常还会把两种方法搭配使用，事半功倍。

不过你可以看到，剑宗的方法好像更厉害，一下子就能告诉我们MAOA基因和性格的关系，用气宗的方法估计得研究好多年。可惜啊，当初科学家只是碰巧遇到了这一大家子人，才会发现这个与冲动性格有关的MAOA基因。做科学研究不能老是靠碰运气啊。

而且，这个剑宗方法有巨大的局限性，它只适用于一个基因决定一个特征的情况。事实上，绝大部分的生理特征都不是一个基因决定的，而是好几个基因共同决定的。

当科学研究进行到这的时候，很多科学家心里都冒出一个很疯狂的执念：“如果能够把人类所有的基因都找到，会不会让研究基因的方法上一个大台阶呢？”

当这个建议被正式提出以后，马上有人反对。

他们认为，你就算知道了人类的所有基因又怎么样？具体什么基因跟什么特征有关，什么基因突变会导致疾病，不还是得一个一个地研究？况且，人类的全部基因是那么好找的？这在当时的1980年代，简直比阿波罗登月计划还难。

2.寻找基因的传统方法：DNA测序

真的有这么难吗？还真是。

你想想，人类的基因在哪儿？在DNA里。DNA有30亿个ATGC字符。30亿个字符是什么概念？人类历史上最大的书，是什么？清朝的《四库全书》。但它也只有十亿字，比基因组还是差得很远。

基因组那么大，怎么找里面的基因呢？

你可能会说，DNA不就四个字符组成的么，ATGC循环往复，你们科学家真想知道基因长什么样，把DNA的这些ATGC的顺序搞清楚不就行了吗？

确实，只要把DNA的这30亿个ATGC排列次序搞清楚，我们就能知道有多少基因，而且能知道每个基因的具体模样。这个过程有个生物学的名词，叫做测序。顾名思义，就是测定DNA里ATGC字符的排列次序。

大约20年前，我在读研究生的时候，看过师姐做DNA测序实验，那个场景至今难忘。

第一天，我帮着师姐清洗各种高级的进口仪器，如果洗得不干净，实验就做不好。

第二天，我只有资格在旁边看着师姐对DNA进行各种化学反应，而且当天看不到测序结果，需要等到第三天。

一位生物学博士忙活了整整三天，能读多少DNA字符呢？不到1000个。

你可以计算一下，以三天读1000个字符的速度，什么时候能读完人类的全部DNA？所以，对于经典的测序手段来说，人类基因组实在是太太太大了。

3. 寻找基因的方法革命：人类基因组计划

但是，这么一个看上去不可能完成的任务，在1990年却被一群疯狂的科学家启动了，史称“人类基因组计划”。这个计划的目标，就是要把人的30亿个DNA字符全部测序。

终于，在2000年6月26日，也就是10年之后，当时的美国总统克林顿在白宫宣布人类基因组计划基本完成。这个堪比阿波罗登月的伟大科学计划永远改变了人类社会。

它不仅告诉了我们人类到底有多少基因，还推动了快速自动化DNA测序技术，让我们研究基因的效率有了指数般的提高。

还记得20年前，我的师姐每天只能对不到一千个DNA字符进行测序吗？基因组一共有30亿个字符，如果你每天只能读不到1000个。借用信息论的概念，这叫人与基因信息的通信“带宽”太窄。

人类读取基因组信息的能力，也就是DNA测序能力，严重地限制了这个“带宽”。

而人类基因组计划完成后，就不一样了。现在，自动化的DNA测序已经能在22小时之内就完成30亿个DNA字符的测序过程。人与基因的通信带宽被提高了几百倍。我们读取基因组信息的能力就今非昔比啦。

在宣布人类基因组计划成功的仪式上，克林顿说：“今天，我们正在学习上帝创造生命的语言。有了这些新知识，人类开始拥有治愈疾病的崭新能力。”

是的，研究方法觉醒后，最大的成果就是对疾病的治疗。

4.寻找基因方法革命的成果

接下来，我就用一个例子来说明基因组计划带来的崭新能力。

你可能知道一种老年脑疾病，叫帕金森病。科学家发现，帕金森病患者大概率会带有一些基因突变，但是不清楚帕金森病究竟跟哪些基因突变有关。如果能找到这些基因突变，肯定会对治疗帕金森病有很大帮助。

帕金森症的病变示意图

2017年，一篇权威的遗传学论文确定了与帕金森病有关的17个基因，这个研究收集了42.5万个人的基因组数据，是目前最大规模的帕金森病基因研究。（参考文献1）

你可能想不到，这篇研究最大的功臣，不是某位科学家，也不是某个著名大学，而是一个公司，名字叫做23andMe。为这个研究，23andMe贡献了37万人的基因数据。

它哪儿来的这么多基因数据呢？

在2006年，互联网公司巨头Google、Facebook崛起的同时，23andMe也在硅谷成立了。它承诺，只要花99美元，你就能得到自己的基因信息，个人基因组时代来了。

在2006年，基因组计划虽然已经完成了，但是对于全基因组测序来说，还是实验室里面昂贵的黑科技，想要走入平常百姓家不太现实，至少价格一般人承受不起。那23andMe怎么做的呢？

它采取的方法，是对基因组里面有重要意义的一些字符进行测序，大概几十万个字符。换句话说，它并不是完整地下载整个数据库，而只是去数据库里面查询了一小部分信息而已。

比如说，我们第一讲里提到的酒量好的人，乙醛脱氢酶的基因跟酒量差的人是不一样的，这个差别就在一个DNA字符上，所以通过一个字符的检测，就可以告诉你酒量好不好。

23andMe这种基因检测服务会直接给消费者一个基因检测报告，所以被叫做消费型基因检测。这些检测报告里经常会有一些基因与疾病的相关信息。

但是，仅仅知道基因组的一部分信息，真能知道以后有可能得什么病吗？

果然，2013年，这项消费型基因检测被美国食品药品监督管理局，也就是FDA，叫停了。主要问题就是基因与疾病的对应关系，非常容易被误读。

比如说，癌症的产生通常与许多基因有关。我们每个人的基因组里都有一些有可能致癌的基因突变，是否应该告诉消费者这些信息呢？

解读基因与疾病的关系需要非常专业的生物学和医学知识，如果给一位不具有相关知识的顾客说他有可能患某种癌症，尽管可能性很低，只怕也会把人吓得不轻。所以FDA暂停了这项消费型基因检测服务。

不过故事还没完。

四年后，2017年4月，美国FDA正式批准了23andMe公司可以向消费者提供10种遗传疾病的检测服务。也就是说，FDA认为，现在的消费型基因检测已经可以从基因的角度，对十种疾病的风险作比较准确的评估。

这是为什么呢？

原来，通过十年的积累，23andMe已经靠价格便宜的消费型基因检测收集来了庞大的基因数据，几乎拥有了全世界最大的基因组数据库。而且，他们还有针对性地专门去收集很多疾病患者的基因信息，比如说上万个帕金森病人的基因信息。

有了全世界最大的基因组数据库和帕金森病人基因数据库，再通过统计学分析，想知道导致帕金森病的基因突变，可以说是易如反掌了。

曾经被人戏称为“基因算命”的消费型基因检测终于登堂入室，在FDA批准后可以正大光明地收费服务了。而这一切，如果没有人类基因组计划的完成，没有研究基因方法上的革命，就不会发生。

研究基因方法的觉醒的最终受益者，是我们每一个人。

总结

这一讲，讲了研究基因方法的觉醒。

传统的基因研究方法有两种。

• 第一，从基因出发，研究基因与人体特征和疾病的关系。
• 第二，从具有遗传特征的人群中寻找有关基因。

新的基因研究方法只有一种，是人类基因组计划带来的技术革命。最重要的革命性成果，就是可以找到大量导致疾病的基因，给疾病的治疗带来了曙光。

思考题

万维钢老师的得到课程里曾经提到他们在美国接触到了23andMe公司的测序产品，但是家人并不想检测自己的基因，认为万一检测到有可能导致疾病的基因，自己无能为力，给心里添堵，你的观点呢？

欢迎在留言区与我互动。

下一讲，我们聊聊人类的第二个觉醒，视野的觉醒。我们下一讲见。