基因修复：从细胞到全身

你好，我是仇子龙。欢迎来到《基因科学课》。

上一讲我们说到怎么发现基因的缺陷。发现缺陷以后，就得修复。而修复先天和后天基因突变的方式很不一样。这一讲，我先来讲讲修复先天遗传病的基因疗法。

先天遗传病有哪些呢？主要有几种。

• 第一，血液系统或免疫系统的疾病。包括先天性免疫缺陷、血友病、地中海贫血等等。

这类疾病因为基因发生了突变，使血液相关的一些正常生理功能受到了影响。比如，不能产生正常的血小板而影响凝血，不能产生足够的血红蛋白而无法给机体携带足够的氧气，免疫细胞不能产生抗体而发挥保卫躯体的作用等。

• 第二，大脑的疾病。比如帕金森症、脊髓性肌肉萎缩症，还有由于基因突变导致视网膜细胞病变而失明，或者耳朵里的毛细胞病变而失聪。

基因突变是小概率的随机事件，就像飞机的空难，对我们所有人机会均等。所以，身患遗传病的患者经常会想，为什么这种灾难就会发生在我身上呢？

我在科研的工作中，经常遇到一些遗传病患儿的家长，他们问我的问题常常是，什么时候科研能有成果？救救我们的孩子。看着他们无助的眼神，我真是百感交集。

科学的发展已经让我们战胜了很多疾病，比如天花、鼠疫，甚至艾滋病。而遗传病与这些疾病都不同，因为这个病根子在基因上，如果我们不能把基因修复好，就只能用一些药物缓解一下症状，治标不治本。幸运的是，基因疗法在最近几年有非常振奋人心的进展。

我们可以把基因疗法的发展分成两个阶段。

• 第一阶段，对细胞进行基因修复。
• 第二阶段，对全身进行基因修复。

1.第一阶段：针对细胞进行基因修复

虽然在遗传疾病里，一个基因的突变在全身所有的细胞里都有，但是这个基因的表达只会发生在一定的细胞里。

如果这个基因是在眼睛的视网膜细胞里表达，与视觉有关，那么基因突变就有可能会导致人失明，如果这个基因是在血液细胞里管携带氧气的，基因突变就可能会导致人贫血。所以基因治疗的场景，只在这个基因工作的细胞里。

比如说，地中海贫血是因为血红蛋白基因发生了突变。

右为地中海贫血的红细胞异常

我们有两个策略。

• 第一，缺什么补什么，将血红蛋白基因运送到血细胞里去。
• 第二，最好是抄起剪刀，做一个基因的裁缝，在血细胞里把突变的血红蛋白基因完美地修复成正确的基因，然后挥一挥衣袖，不留下一片云彩。

到目前为止，科学家们都在钻研第一种策略。不过本章最后，我会讲到最新的基因编辑技术。相信接下来的5~10年，能修复突变的完美的基因裁缝就会出现了。

想要缺啥补啥，我们就得把正确的基因有效且安全地运送到需要它的细胞里。

这个“有效且安全的”策略花了科学家足足三十年的时间。运送基因的方法有很多，比如最新的纳米材料等等，但是最有效、最安全的，还是大自然的方法。

从细菌与噬菌体的战争中我们知道，噬菌体最厉害的手段不是一口把细菌吞掉，而是把自己的基因注入细菌，然后用细菌的能量为自己复制后代。

所以大自然最厉害的基因武器，就是病毒将自己的基因注射入细胞的本领。

了解了基因一百多年以后，我们至今仍然感叹大自然的鬼斧神工，病毒比人类设计出来的所有基因运输方法都更有效。

但是病毒始终是病毒，它们感染细胞以后会裂解细胞来繁殖自己。所以，我们需要搞明白病毒的基因都是做什么用的。

经历了几十年的摸索，科学家终于可以改造病毒的基因，让病毒只感染人类细胞，运输人类的基因，而不繁殖后代。有了这种高效而且安全的运输工具，我们就能把病人急需的基因高效地运送到细胞里去了。

到现在为止，基因疗法终于完成了第一阶段。那就是用病毒作为载体，把正常基因直接递送给因为基因突变而失去了正常功能的细胞，雪中送炭。

这种方法治疗疾病，有什么成功案例吗？在这里我想举三个例子。前两种是血液疾病。

第一种叫先天性免疫缺陷。这是因为一个对免疫系统有重要功能的基因发生突变，而导致婴儿先天性地缺乏免疫力，出生后无法抵抗各种细菌和病毒的入侵。

第二种叫做地中海贫血。在我国南方两广地区有许多病人，因为一个重要的血红蛋白基因发生突变，无法形成健康的血红细胞，给机体充分地提供氧气，病人往往有严重的贫血，甚至危及生命。

因为这两种病人发生突变的基因都在血液细胞里表达，所以必须把正常的基因运送到病人的血液细胞里才行。

对于这两种疾病来说，治疗的方法是首先分离患者的血细胞，然后用病毒作为载体，把他们需要的正常基因导入进血细胞里。

然后再把这些携带了正常基因的血细胞输回到患者体内，这些补充好了正常基因的血细胞被输回患者体内以后，就能够正常工作。先天性免疫缺陷与地中海贫血的基因疗法已经完成了临床二期试验，安全性与有效性都得到了考验，距离正式上市救助病人指日可待。

第三个例子，是因为基因突变导致的视网膜细胞病变。

基因疗法用病毒携带正常的基因，直接注射到患者的视网膜里，发生病变的视网膜细胞得到病毒带来的正常基因后，重新恢复功能，给患者带来光明。2018年，对视网膜病变导致失明的基因疗法也正式获得了美国FDA的上市批准。

2.第二阶段：全身的基因修复

最新的基因疗法不断取得成功，很振奋人心。但是不幸的是，有些遗传病需要修复的不仅仅是部分细胞，而是全身的细胞。这个难度就又加大了。

比如说，有一种病叫做杜氏肌营养不良症。这是因为一个在肌肉细胞里表达的DMD基因发生了突变，而导致肌肉不能正常发育的疾病。

杜氏肌营养不良症患者往往幼时发病，病程持续十几年，最后在不到二十岁的时候全身发生瘫痪而死去。我们的全身都有肌肉，包括四肢和内脏，所有的肌肉细胞里都需要这个DMD基因。怎么有效地把正常的DMD基因安全高效地送到全身的肌肉里去呢？

还有一种疾病叫做脊髓性肌肉萎缩症，因为基因突变，导致患者控制肌肉的神经细胞末梢出现了病变，这种疾病的患者也往往是小朋友，往往无法控制肢体的运动，在轮椅上痛苦地挣扎几年后死去。

我们控制肌肉的神经细胞遍布全身，而且神经系统还由于血脑屏障的保护，化学药物很难送进去。这怎么办呢？

经过几十年的摸索，科学家终于找到了一种足够安全的、能把基因输送到全身，包括大脑的病毒，它的名字叫做腺相关病毒，简称为AAV。

AAV可以说是劳动模范，它只会勤勤恳恳地把基因带入细胞，不会随便在基因组里扎根。而且AAV的个头很小，不容易引起机体免疫系统的注意，换句话说就是产生的免疫反应很小。通过将AAV不断优化，科学家创造了一个又一个基因疗法的奇迹。

对于杜氏肌营养不良症的基因疗法，美国Samulski教授和肖啸教授努力了二十多年，设计出一种基因疗法，用AAV携带着正常的DMD基因，通过给病人静脉注射的方法，将正常的DMD基因安全地送到患者的全身肌肉里。

肖啸教授和他的小病人，照片已获得授权。

2018年，第一位经过这种基因治疗的小病人在两个月后已经开始能够健步如飞地上楼梯，甚至在泳池里自如地游泳嬉戏。肖啸教授去看望他的时候，他开心地说：“我以后一定要去中国，因为中国科学家治好了我。”

第一位经过杜氏肌营养不良症基因疗法的小病人。照片已获得授权。

用AAV为载体的基因疗法不仅能治疗杜氏肌营养不良症，也成功治愈了脊髓性肌肉萎缩症。通过静脉注射，AAV能把正常的基因安全地送进患者全身的神经系统。

只用一次注射，就能治愈致命的脊髓性肌肉萎缩症。不断升级迭代的基因疗法，终于让先天遗传病患者迎来了春天。

3.基因疗法贵吗？

最后还有个事，不得不说一下。我在做一个基因疗法科普报告的时候，有听众问我，基因疗法贵么？

说实话，从目前美国的基因疗法定价来说，贵，不是一般地贵。已经上市的眼科基因疗法的治疗费用，是两只眼睛85万美元。治疗脊髓性肌肉萎缩症的基因疗法定价在一百万美元以上。

不过，咱们可以这么看这个问题，药品的定价，不仅跟药物研发成本、生产成本直接相关，跟各个国家的医疗保险体系也有很大关系。

前面说的抗癌明星药PD-1抗体药“柯瑞达”2018年在中国上市，定价100毫克1万8千元，还有折扣计划。这个价格，是柯瑞达在美国价格的一半。比起柯瑞达刚刚上市的五年前，价格更是一降再降。

基因疗法是一种药品，广泛地说，也是一种商品。我相信，通过改进工艺，提高产能，肯定能改变稀缺昂贵的局面。

总结

这一讲，我们讲了能修复先天遗传病的基因疗法。

1. 基因疗法的发展有两个阶段。
2. 第一阶段，通过病毒载体将正常的基因直接递送到需要的细胞里。血液疾病和眼科疾病基因疗法已经成功上市。第二阶段，通过AAV病毒将正常的基因通过血液递送到全身，包括大脑，可以治疗更多的遗传病。
3. 基因疗法现在还很昂贵，以后有望削减成本，惠及大众。

思考题

基因疗法专门用于治疗基因缺陷的疾病，请思考一下你知道哪些基因缺陷导致的疾病，它们有可能用本文中提到的基因疗法进行治疗吗？

欢迎在课后留言，和我互动。

下一讲，我们要来说说，怎样对付后天基因突变导致的癌症。下一讲见。