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基因操纵：中断癌症发展
你好，我是仇子龙，欢迎来到《基因科学课》。
在上一讲里，我讲了如何用基因疗法治愈先天顽疾。不过，总体来说，先天遗传疾病还是罕见疾病，发病率一般在万分之几。
目前，人类社会面临最大的健康威胁，其实是另一种基因突变导致的疾病，众病之王——癌症。
这一讲，我就来讲讲人类对抗癌症的总体思路和三大战役，看看我们如何运用基因科技来对抗癌症。
癌症是怎么发生的呢？它的病因就是基因突变，这个基因突变有两个可能的来源。
- 第一个来源是先天的基因突变。比如说安吉丽娜·朱莉的BRCA1基因突变。
- 第二个来源对癌症的贡献更大，那就是随着年龄的增长，身体里随机产生的基因突变。随机的意思是，即使不吸烟，不喝酒，健康生活，甚至经常锻炼健身，也有一定的几率因为基因突变患上癌症。
基因突变示意图
既然后天的基因突变是随机的，也就是说每个人突变的情况都不一样。那该怎么治疗呢？太让人纠结了吧。
如果用一个词来描述目前治疗癌症的总体思路，那就是“精准医疗”。精准医疗，就是运用基因组学的方法，仔细甄别每一个癌症病人基因突变的情况，因人而异地来对症下药。
为什么精准医疗这么重要呢？我给你讲个故事。
2012年，美国纽约斯隆-凯特琳癌症中心的医生们进行了一个化学药物的抗癌临床试验，试验对象是45位晚期膀胱癌的患者。化学药物的名字叫做依维莫司，它专门抑制癌变细胞里的一种信号兵蛋白mTOR。mTOR是促进细胞生长的，所以，能抑制这个蛋白，就可能控制癌细胞的生长。
不过，医生们遗憾地发现，这种化学药物对膀胱癌患者好像完全无效。当他们正要中止这个失败的临床试验时，有一个患者莎朗女士却意外地汇报，这药明明有用啊，肿瘤在她体内确实神奇地缩小了。
这是怎么回事？斯隆-凯特琳癌症中心是美国最大的癌症中心之一，汇集了一流的癌症专家，但是他们无法找到为什么依维莫司只对莎朗女士有效的原因。
他们想，这位莎朗女士身上肯定有什么和其他病人不一样的基因突变。
于是，他们与加州大学的科学家合作，对莎朗女士的癌细胞进行了全基因组测序。皇天不负有心人，他们在她的癌细胞中发现，因为癌症导致了基因的大规模破坏，有两个被意外破坏的基因是控制细胞生长的，但并不属于被mTOR控制的途径。
原来，条条大路通罗马，控制细胞的生长有好几条路，依维莫司抑制的mTOR只是其中一条。所以，在其他病人的癌变细胞中，虽然mTOR的通路被抑制了，但癌变细胞还可以通过其他途径获得生长信号，持续癌变。
而在莎朗女士体内，因为癌变细胞的基因发生了随机的破坏，其他的生长通路都被打断了，癌变细胞变得特别依赖mTOR途径。所以，依维莫司一来，就成功地抑制住了癌变细胞的生长。
原因找到了，依维莫司确实有效，但不是对所有人都有效。医生马上调整了临床试验方案：以后来参加依维莫司临床试验的癌症病人，要先做个基因检测。
只有看到另外的生长途径的基因发生了突变，病人才能加入临床试验，被依维莫司治疗。果然，经过了这个筛选的病人对依维莫司的反应效率大大上升。现在，依维莫司已经是全世界癌症医生最常用的药物之一。
说到这儿，你应该能看出“精准医疗”的好处，它能对每一个发生了不同基因突变的病人进行更准确的治疗。
在2012年，美国最好的癌症中心，还不能对癌症病人，做全基因组基因检测。而在现在的中国，几乎所有省会城市的三甲医院都能开展癌组织全基因组检测了。
对癌症，我们有了更强大的武器。
有了“精准医疗”这个总体思路后，具体要怎么治疗呢？接下来，我们来看看人类对战癌症的三大战役。它们分别是：
- 化学药物之战：用化学方法设计靶向药物，阻断癌症细胞的生长链条。
- 免疫之战：运用基因技术让免疫系统攻击癌细胞。
- 终局之战：防患于未然，才是人类对抗癌症最好的方法。
1.化学药物之战：朱莉的神药
首先，我们来看化学药物。
2016年6月30日，美国公司公布了一个叫做“尼拉帕利”（Niraparib）的抗癌药三期临床数据，股价瞬时翻倍。尼拉帕利这种药物，可以治疗女性卵巢癌，以及与BRCA1基因突变有关的妇科癌症。它有多神呢？在三期临床试验中，病人口服一次，癌症就会被抑制长达21个月。也就是说，吃一次药，可以保两年平安。
这个神药是怎么诞生的？我需要先讲一下，为什么BRCA1基因突变会导致癌症。
DNA是一种化学物质，很容易被各种物理和化学因素损伤。
一般我们不用怕，因为细胞本身有非常完善的DNA损伤修复机制。一旦发生了DNA损伤，细胞马上能够发现，然后派蛋白质专门去做修复。BRCA1基因编码的蛋白质，就是最重要的修复DNA损伤的蛋白质之一。
如果BRCA1基因先天发生了突变，就意味着，DNA在受损伤的时候，修复部队损失了一员大将。这个损伤的区段如果碰巧是那些抑制细胞生长的基因，癌症就会像大风中的野火一样迅速蔓延起来。
那么，这个尼拉帕利为什么能够抑制BRCA1基因突变导致的癌症呢？原来，这种药物可以抑制另一个基因的作用，这个基因叫做PARP，它是DNA损伤修复部队的一员副将。
你想象一下，如果BRCA1基因发生了突变，癌细胞因为没有蛋白质来修复DNA的损伤，四处着火，导致癌细胞疯狂生长。但是，毕竟癌细胞也是细胞，疯狂生长也需要细胞分裂，需要完成DNA的复制，DNA老是损伤也受不了。这时，损伤修复的副将PARP就来主持工作了。
而尼拉帕利上来就干掉了这个副将，这样DNA万一哪儿被损坏了就没得修了，DNA不能修复以后，产生的损伤越来越多，癌细胞很快因为千疮百孔而无法复制自己了，最后被身体里的清道夫消灭。于是，癌症就这样被负负得正地抑制住了。
针对癌细胞的靶向治疗
2015年，朱莉为了减少BRCA1基因突变带来的患癌风险，在切除了乳腺后，又切除了双侧的卵巢。就在2017年，尼拉帕利这款神药就正式被美国FDA批准上市，很快也将在中国上市。
希望朱莉是全世界最后一位作下如此艰难选择的女性吧。
2.免疫之战：卡特的神药
这些化学药物，就好像人类派出的杀敌部队，深入体内杀灭癌细胞。但是我们的机体其实自己就有最厉害的杀敌部队，那就是免疫系统。
免疫系统对细菌病毒的防御让我们每个人可以平安长大，那为什么免疫系统对癌细胞没作用呢？
这就是对癌症研究的最新科学进展，癌症免疫机理。
原来癌细胞非常狡猾，它会打开一个工人基因，生产出一个叫PD-1的蛋白质，作为癌细胞表面的伪装，用来骗过人体免疫系统的攻击。
癌细胞就像一只披着羊皮的狼，骗过了免疫系统的侦查以后，在身体里慢慢长大。科学家发现了这个癌细胞欺骗免疫系统的原理以后，自然会想，如果我们把这个癌细胞的伪装干掉，是不是就能让免疫系统来识别并杀灭癌细胞呢？
思路正确，但是用一般的化学药物还真不行。这时，抗体药物就登场了。通过最新基因工程技术，科学家把人类的免疫系统基因一股脑儿地移植到小老鼠里，让小老鼠帮我们生产出专门干掉这个PD-1蛋白质的抗体。
后面的故事你可能听说过。2015年，美国前总统卡特患黑色素瘤晚期，以为很快要不久于人世，经过PD-1抗体的治疗以后，他现在体内的癌细胞完全消失，至今还健康地活着。这个癌症免疫机理的发现也获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。
我想多说一句，从科学发现到药物的研发和成功上市，里面有太多艰辛的故事和因缘际会。PD-1抗体作为抗癌明星药物，从科学发现到最后上市的历程堪称一部史诗，希望以后能有机会跟你分享里面的故事。
3.终局之战：防患于未然
从化学药物之战，到免疫之战，你可能已经在感叹基因科技进步的一日千里了。那么，下一步是什么呢？我们还有没有更好的抗癌方式呢？
其实，最好的方法就是，随时监控身体，尽早发现癌症前兆，防患于未然。
是啊，癌症一旦发生，人类始终处于被动的防御状态。如果我们可以随时监控体内的基因突变情况，是不是就能更早地发现肿瘤呢？
对，我们前几讲里提到的“液体活检”就很可能做到。这是基因科学的研究前沿之一。
不过事情也没那么简单，因为检测基因突变和发现肿瘤还有一定距离。
就算我们从血液里检测到了重要的基因突变，还是不知道是哪个器官里的基因发生了突变。所有器官的新陈代谢都通过血液循环进行，所以血液里的DNA碎片来自全身的器官，这就好像身体的三维信息在血液里是被降维了。
如果我们想知道突变发生在哪里，就必须将DNA碎片里的三维的身体信息还原出来。
怎么还原呢？
基因突变的数据明显不够，因为身体里面每一个细胞都有同样的基因，没办法知道癌基因突变从哪儿来。不过不用担心，科学家已经研制出了进阶方法。
虽然每个器官里面基因的序列都一样，但是基因上的标记是不一样的。这些标记就是我们之前讲过的表观遗传学修饰——甲基化标记。
我们可以根据不同细胞里的基因甲基化标记的不同，将血液里面读到的一维基因突变信息，还原到身体里的三维空间里去。
比如说，我们知道肝脏细胞里的DNA甲基化标记是什么样的，然后在血液里找到了一些DNA碎片带有这些特征的甲基化标记，我们就可以认为这些DNA碎片是从肝脏细胞里流出来的。我们看看这些碎片上的基因信息，我们就知道肝脏里是不是发生了基因突变了。
这些检测方法目前还在科学家的实验室里。不过我相信，几年后就能走进医院里的检验科，为我们每一个人服务了。
总结
这一讲，我们讲了人类对抗癌症的总体思路和三大战役。
- 总体思路：精准医疗。
- 三大战役，分别是：化学药物之战：我们研制出了针对不同基因突变的药物。免疫之战：最新的基因工程可以生产出抗体来消灭癌细胞的伪装，让机体的免疫系统杀灭癌细胞。终局之战：可以运用液体活检技术，帮助健康人预估基因突变风险。
思考题
与众病之王癌症作战，我相信与我们每个人都息息相关，有了这一讲里的抗癌思路，如果你曾经遇到亲朋好友被癌症威胁，你可以怎样鼓励或支持他与癌症抗争呢？
欢迎在留言区，与我分享。
下一讲，我来说说，人类刚刚获得的反叛基因的终极大招，基因编辑。