基因检测：发现致病基因

你好，我是仇子龙，欢迎来到《基因科学课》。

你可能知道“人无完人”这个成语。我很喜欢这个词，因为我觉得，它不仅仅是说，做人要谦虚，本身也有深刻的生物学意义。

什么意思呢？几百年前，医学上就发现很多疾病是被上一代遗传到下一代的，因此叫它们遗传疾病。自从发现了基因以后，很明显，遗传疾病的病因就是基因的缺陷。

基因缺陷导致的疾病一般是天生的，跟后天生活习惯没太大关系。而且，我们每个人身上的基因都不是完美的，每一个出生的孩子都有一定的几率会患有遗传疾病。这就是“人无完人”的生物学意义。

遗传疾病发生在谁家里，都是巨大的不幸。比如我们前几讲提到的唐氏综合征，如果不做产前基因检测采取措施，对25岁的产妇来说，唐氏患儿的出生率在一千三百分之一，而对35岁的产妇来说达到了三百分之一。你稍微算算就能知道这是多么惊人的数字。

那么，遗传疾病能治吗？看上去遥不可及的梦想，现在已经被科学家和医生携手实现了。

这就是人类反叛基因的第二个主战场，修复自身。

想要修复自身，就得先发现基因缺陷，再考虑怎么修。这一讲，我们就先来聊聊基因缺陷从哪儿来，以及我们要怎么发现基因缺陷。

1.基因突变哪儿来的？

科学研究发现，因为基因缺陷导致的疾病分为两类。一类是先天基因突变导致的遗传病，另一类是由于后天基因突变导致的疾病，比如癌症。

目前的基因检测手段，绝大部分都用来检测先天的基因突变。

遗传病真是父母把基因突变遗传给孩子的么？对，也不对。

我给你讲两个重要的概念，请你务必区分清楚。按照是否有传给下一代的使命，我们身体里的细胞分为两类。

• 第一类是准备传给下一代的细胞，比如精子或者卵子，我们叫它们生殖细胞。
• 第二类是不会传给下一代的细胞，除了精子和卵子之外的所有细胞，我们叫它们体细胞。

体细胞

生殖细胞就是准备传给下一代的，被我们保存在生殖器官里。因为要为繁殖下一代做好准备，所以生殖细胞需要不停地分裂，不停地产生精子或者卵子。

你知道，每一次细胞分裂，都意味着DNA需要完整地复制一遍，复制就有可能出现突变，所以也就意味着，生殖细胞发生基因突变的可能性会更大。

我们所说的导致遗传病的先天基因突变，确实是父母遗传给孩子的，不过有两种不同的情况。

第一种情况，父亲或者母亲本身就有突变的基因，体细胞里有，生殖细胞里也有，那就会把突变的基因遗传给了下一代，这个比较好理解。我们把这种基因突变叫做遗传突变。

比如著名影星安吉丽娜·朱莉体内的BRCA1基因突变，就是从母亲那里遗传而来的，她的母亲也含有这个BRCA1基因突变，而且很可能就因为这个基因突变而患乳腺癌去世了。

还有一种情况，是父母亲体细胞里的基因是正常的，但是在他们的生殖细胞，比如精子或者卵子里，发生了基因突变。我们把这种基因突变叫做新发突变，意思是在孩子身上新发现的。

其实，这种突变也是父母遗传给孩子的，不过因为基因突变在父母的生殖细胞里发生，父母的身体其他部位并没有发生基因突变。所以，就会出现父母并不患病，而孩子患病的情况。

照理说这个基因突变在父母体内就已经发生了，为什么他们没事呢？

因为基因突变发生在生殖细胞里，而生殖细胞并没有携带太多的蛋白质，所有的基因都处于关闭的状态，全力以赴为孕育下一代而作准备，所以突变的基因并没有表达出蛋白质，父母不会因为基因突变而患病。

孩子就不一样了。精卵融合成受精卵以后，这个基因突变就被完全地继承了，孩子浑身所有的体细胞和生殖细胞都会含有这个基因突变，基因突变的后果就会在孩子身上体现出来，导致他们生病。

那么，这些新发突变是更容易在精子出现，还是在卵子出现呢？

研究发现，精子中发生基因突变的概率更大，因为对于人来说，一个男士产生的精子的数量远远多于一个女士产生的卵子数量，所以精子的产生需要更多次的细胞分裂，每次细胞分裂都需要DNA复制，这样累积起来，在精子中产生基因突变的几率自然就更大了。(参考文献1)

2.检测先天的基因突变

所以对于遗传病患者，我们必须知道他的两万个基因里面，究竟是哪个基因发生了突变。

这怎么找呢？检测基因突变的方法，在人类基因组计划之前与之后，是截然不同的。

在人类基因组计划之前，发现导致疾病的罪魁祸首太不容易了。让我来举个例子，看看科学家是怎么发现跟乳腺癌有关的BRCA1基因的。

其实，基因突变导致癌症这个概念一开始并不是科学界的共识。从上个世纪60—70年代，科学界一直认为病毒感染是导致癌症的原因。

上个世纪90年代，一位女性科学家Mary-Claire King教授建立起了BRCA1基因突变和癌症之间的关系。她希望找到导致乳腺癌的原因，于是花了多年心血找到了23个大家族，在这些家族中有146名成员患有乳腺癌。

紧接着King教授发现，在很多家庭里，上一代患有乳腺癌，下一代也会患有乳腺癌，所以King教授怀疑有一个可以被遗传的基因突变导致了这些家族成员患上了乳腺癌。

1994年，King教授终于找到了这个突变的基因，命名为BRCA1基因。

BRCA1基因突变与乳腺癌的关系是一个特别明确的例子。

可惜，对于其他大多数癌症而言，并没有如此明确的基因突变可以用来预判风险。只有扩大基因的测序范围，才可能发现基因突变与癌症的蛛丝马迹。这些都是人类基因组计划之后的后话了。

3.人类基因组计划之后的疾病基因检测

有了人类基因组计划的测序技术，我们怎么来寻找，导致疾病的基因突变呢？先天和后天的检测方式不太一样。

先天遗传病是先天的基因突变，所以一般在新生儿和儿童中就会发病了，比如一些先天性耳聋和会导致人失明的先天性视网膜病变。一旦发现病人，我们可以采取全基因组测序的方法，找到孩子身上新发的基因突变，或者孩子遗传父母的基因突变。

全基因组测序能帮我们检测导致癌症的突变么？还不够，因为除了上面说到的BRCA1基因遗传突变以外，导致癌症的还有后天基因突变。

我们每个人在生活的过程中，体内的每一个细胞会经受各种化学物质和阳光辐射的刺激，发生缓慢的基因突变，随着年龄的增长，基因突变会越累积越多。癌症发生的风险，也会随着年龄的增长而越来越高。

这种基因突变可以说在我们每一个人身上每时每刻都发生着。(参考文献 2、3、4)

怎么才能检测到导致癌症发生的后天基因突变呢？我给你讲一种最新的基因科技——液体活检。

我们每个人的血液里，都有很多DNA碎片。因为细胞每时每刻都在新陈代谢，衰老的细胞里面的DNA就会散落到血液里。

上一章我们讲到的无创产前基因检测（NIPT）方法，就是利用胎儿的DNA碎片会流到妈妈的血液里这一点，来检测胎儿的基因是否有异常。

对于癌症病人，这种检测方式更有效。因为他们的癌组织生长太野蛮了，细胞很容易破碎，所以会比正常的组织释放更多的DNA碎片。

液体活检作为医学检测方法已经完全成熟，可以为患者服务了。

我来举个例子。

有一种肺癌叫做非小细胞肺癌，目前治疗这种癌症的药物，是专门对付癌症病人身上发生的EGFR基因突变。如果想检测病人的癌症组织是不是有EGFR基因突变，通常必须用一根很细的针去做穿刺，收取癌症组织的样本，可想而知，这种方法对病人非常痛苦。

有了液体活检的方法，情况就简单了。因为血液里面肯定有癌组织的DNA碎片，所以只要给病人抽几毫升血液，就能检测到EGFR基因是不是有突变了。

总结

这一讲，我们开启了人类反叛的第二个主战场，修复自身。

1. 基因缺陷导致的疾病分为两类，一类是先天基因突变导致的遗传病，另一类是由于后天基因突变导致的疾病，比如癌症。
2. 对于先天基因突变导致的遗传病，我们可以通过全基因组测序，来发现患者的遗传，或是新发基因突变。
3. 对于后天基因突变导致的癌症，我们需要通过最新的基因科技，来检测血液里，DNA碎片的基因突变，帮助患者用药。

思考题

你可否畅想一下，未来的体检是什么样的？是不是只检查一下血糖、血脂、血压就行了？能否把检测身体里的基因突变也作为常规体检的一部分？

欢迎在课后留言，与我互动。

下一讲，我们来讲讲对付先天遗传病的基因疗法。下一讲见。