06｜病因：追到基因就到头了吗？

你好，我是段云峰，欢迎来到我的《人体微生物组课》。通过前面几讲的讲解，我们已经知道，人体微生物组深度介入了人体活动的各个方面。做一个简单的推论，就可以知道，人体微生物组肯定和人类的疾病大有联系。你大概不觉得这个推论有什么新鲜的。

微生物作为一个致病原因，是现代医学的重大发现之一。找到青霉素这样的特效药，专门杀死体内的致病细菌，更是广为人知的、现代医学的重大成就。这有什么新鲜的呢？对传染性疾病来说，这个认识大致没有错。

但是对非传染类疾病，甚至还不能确定是什么类型的疾病，寻找病因就是一个迫切的任务。很多人认为，病因追到基因层面就到头了。但是这实际上远远不够。我给你举一个例子。白血病这个病是什么类型的疾病呢？到现在也没有定论。发病原因到底是什么呢？

医学界现在认为与四种因素相关，分别是感染因素、辐射因素、化学因素和遗传因素。你看，感染因素也在其中。即使可以明确追踪到基因的疾病，也不是万事大吉。

比如有一种病，多发性硬化症，是一种中枢神经系统疾病，患者发病时会感觉腿或手很笨拙，也会有视觉障碍，眼球活动时会疼痛，甚至可能失明。医学界曾经认为，这是一种病因在基因上的疾病。但有这么一个奇怪的现象。

研究者找了 30 多对同卵双胞胎，按理说，同卵双胞胎的基因基本完全一致，患多发性硬化症的情况也应该是一致的。但实际上，这些双胞胎，都是其中一个人得了病，另一个人没得。我自己也有一个亲身的经历。我父亲和我伯父，他们就是同卵双胞胎。

我伯父几年前因为心脏病去世了，但我父亲的心脏到现在也没什么大问题。为什么基因这么一致，结果相差这么大呢？有人会说，那就是环境问题。这么说，当然可以，但是这也相当于什么都没说。“环境”指的是什么，又是以什么机制和基因问题相结合的呢？所以追踪到基因，也不是终点。我们需要知道的是，准确的致病机制。

对很多非传染性疾病，科学家们发现，人体微生物组在致病方面也扮演了重要角色。人类常见的 50 多种疾病，在机制上都已经和人体微生物组密不可分。这一讲我就举几个有代表性的例子，让你感受一下这个领域的科学进展。

2型糖尿病的例子

我们先说一个非传染性疾病，2 型糖尿病。 2 型糖尿病不是先天性的，是后天才发生的。它的病因是什么呢？我们现在已经知道，2 型糖尿病是一种器质性疾病，胰岛这个器官出现了功能问题，产生不了足够的胰岛素，体内的血糖降不下来，就会导致糖尿病。为什么胰岛会坏呢？

2018 年的一项研究发现，胰岛是生生被微生物拖垮的。事情是这样的，胰岛本来是健康的，可以产生足够的胰岛素。但是胰岛总得到指令，说胰岛素不够，紧急紧急，还要还要。那胰岛一看，血糖没降下来，得继续生产胰岛素。时间一长，一直超额工作的胰岛就累垮了。

在这个过程当中，基因也有一点影响，但科学家们发现，追到基因并不够，真正累垮胰岛的，是微生物组。怎么回事呢？我们吃的豆制品、牛肉、玉米这些食物里，都有一种物质，叫组氨酸。食物进入肠道之后，肠道微生物组会把组氨酸代谢分解，变成丙酸咪唑。

这名字有点难记，但它就是抑制了胰岛素的作用，让身体总以为胰岛素不够的元凶。如果你肠道里能产生丙酸咪唑的微生物太多，那胰岛和微生物组就陷入了一场拉锯战：胰岛不断地产生胰岛素，肠道微生物组不断地产生丙酸咪唑。最终，胰岛就被累垮了。

因此，说微生物组才是糖尿病的病因，好像也可以。

肥胖的例子

再来看另一个疾病，肥胖。有人可能觉得肥胖只是个症状，是冠心病、糖尿病这些疾病带来的副产品。其实在 2013 年，美国医学会就正式宣布，肥胖是一种疾病。在中国，成年人的身体质量指数，也就是 BMI，大于 24 就属于肥胖，大于 30 就是重度肥胖。

肥胖的病因是什么呢？它也受基因的影响，不过很长时间以来，人们一直觉得肥胖是不良生活方式引起的。基因负责了“胖”的基本面，但如果你自律，管得住嘴，也迈得开腿，胖还是能控制得住的。曾经有一个研究，这个研究做了 30 年，持续追踪了 1 万多人。

他们发现，如果你有个很胖的朋友，那你变胖的概率就会增加近 60%。有人开玩笑说，这说明肥胖能传染。科学家的解释是，这是因为朋友之间饮食、生活方式都很像，如果朋友天天吃炸鸡、喝可乐，也不爱运动，你很有可能被他影响，所以要胖一起胖。

你看，这种解释，也是把肥胖看成是生活方式的问题。但现在，研究微生物组的科学家有了新的解释。他们做了一个有趣的实验。研究人员找到了好几对双胞胎，这些双胞胎都是其中一个胖，另一个瘦。

双胞胎的基因是一样的，我们合理推测，他们的关系比朋友之间更紧密，生活方式也很可能非常接近，那怎么解释他们一个胖一个瘦这个现象呢？

研究人员把一对双胞胎的肠道微生物组，分别移植给了两只无菌小鼠。结果他们惊奇地发现，接受了胖人微生物组的小鼠变胖了，接受了瘦子微生物组的小鼠变瘦了。你看，改变了微生物组，就能直接调控胖瘦。我们原本以为非传染性疾病和微生物组毫无关系，但现在看来，微生物组也在很多疾病的致病原因那里承担了重要角色。

疾病预测与治疗靶点

发现了微生物组对疾病的重要作用，接下来，科学家的工作肯定是寻找新的疾病诊断和治疗方法。比如，我们可以把微生物组的变化，当成疾病指标来做预测。

2020 年 3 月的一项跟踪调查结果，还让我挺意外的。有个研究组对几千名芬兰人进行了长达 15 年的跟踪调查，他们发现，通过检测肠道微生物组中，大肠杆菌和沙门氏菌等细菌的含量，就可以准确预测这个人在未来得结肠癌的风险。预测准确率有多高？比用人体基因组预测的准确性，高 50%。

再举个例子，高血压。当你感觉不舒服，可能已经是高血压了，高血压的形成常常早于意识。有了感觉时就已经晚了。有没有提前预知高血压的办法呢？真有。已经有研究证实，短短一个星期的高盐饮食，就会引起高血压。

但现在发现，在引起高血压之前，高盐饮食先改变了小鼠微生物组的构成。比如小鼠肠道里的毛螺菌和瘤胃球菌会增加，而鼠乳杆菌会减少。也就是说，一些疾病在真实发病之前，微生物组就已经先变化了。

如果我们能早一步检测到这种变化，就可以提前干预，趁早治疗。

那有没有什么新的治疗方法呢？微生物组也为我们提供了新的治疗靶点。围绕着关键菌群，它代谢前的上游物质和代谢后的下游物质，都是我们治疗的新靶点。就比如咱们前面说的 2 型糖尿病。我们现在已经知道，组氨酸经过肠道菌群的代谢变成了丙酸咪唑。

那我们在进行干预治疗时，就可以从这三个点入手。我们可以限制饮食当中组氨酸的摄入，比如少吃豆制品，少吃玉米，少吃牛肉。还可以抑制能产生丙酸咪唑的细菌代谢，或者直接减少丙酸咪唑的量。这些，都将是治疗 2 型糖尿病的新方法。

总结

总结一下这一讲的内容。

人体微生物组在非传染性疾病的致病机理方面，也有重要作用。从已经搞清楚的一些疾病看，对有些疾病，比如 2 型糖尿病，人体微生物组可能还是发病起点。有了这个认识之后，我们可以通过微生物的作用机制，寻找预测和诊断疾病的新方法，以及治疗疾病的新靶点。

思考题

有人开玩笑说，“遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群。”意思是说，如果对各类疾病的发病机制搞不清楚，那就把肠道菌群拉出来，准能解释得通。听了这一讲，你怎么看这句话呢？欢迎留言说说你的思考。微生物组不仅给我们带来了新的治疗方法，也帮助建立和改善了我们的免疫系统。下一讲，我们来详细说说这件事。