08｜药效：对你有效的药怎么对我无效？

你好，我是段云峰，欢迎来到我的《人体微生物组课》。上一讲我们说到，微生物组帮助我们建立了免疫系统，我们身体健康也有它的一份力。但没想到的是，微生物组的存在，也给我们治疗疾病带来了巨大的难题。

什么样的难题呢？你知道吗，一款新药的研发成功率特别低。我看过一个统计，实验室每发现 5000 种候选药物，最终只有 1 种能被 FDA，也就是美国食品药品监督管理局批准上市。如果真是这样，那一款新药的成功率就只有 0.02%。为什么成功率这么低呢？

研究发现，绝大部分的药物在动物实验时，效果都很好，但到了临床人体实验，药物就失效了。是什么导致了药物在人体失效呢？答案是，微生物组。这一讲，我们就来说说这件事。

为什么实验鼠可能太干净

2019 年，《自然》杂志上的一篇文章提出，药物在人体失效，很可能是研发药物的动物实验用的老鼠不对。研发药物用的小鼠太干净了，它们从出生到死亡，就没出过干净、整洁的实验室，它们体内缺少必要的微生物组。但是人体是有微生物组的，这样研发出来的药物，我们根本不知道微生物组对药物会有什么影响。

为了验证这个想法，研究人员把野生的老鼠和实验鼠关在一起一段时间，然后再用这些变“脏”了的实验鼠进行研究。结果发现，这次的研发数据和之前用“干净”的实验鼠相比，大不一样。这个“不一样”的数据，是不是更真实、更贴近人体情况的数据呢？这还需要更大规模的实验我们才能证实。

不过，这并不影响我们确定，微生物组的存在，确实影响了药物的效果。但这还没结束。在药物研发的那 0.02%的成功率里，还有一个奇怪的现象：同样的药你吃了有用，但我吃了却没什么用。

比如有一种治疗癌症的特效药，叫 PD-1 单抗免疫抑制剂，可以治疗皮肤癌、肺癌、肾癌这些实体肿瘤。但同样的药，用在同样是患皮肤癌的病人身上，治疗时的效果差异特别大。看抗癌药的治疗效果好不好，有个衡量标准，就是比较用药之后，肿瘤过多长时间会复发。

时间比较长的，药物效果就比较好。

在有些皮肤癌患者身上，从使用 PD-1 治疗到复发，时长能达到将近 400 天，但在另一些患者身上，这个时间只有 180 多天，缩短了一半还多。是什么造成了治疗效果差异这么大呢？还是微生物组造成的，患者体内的微生物组不一样。

研究发现，在那些 PD-1 治疗效果相对比较差的患者肠道内，有一种叫拟杆菌的细菌特别多。而在疗效好的患者肠道内，没有这种现象。真的是因为微生物组不一样，疗效才不一样吗？

2019 年，以色列的研究人员做了一个大胆的实验。他们找到了一位用过 PD-1，治疗效果又很好的皮肤癌患者，把他的肠道微生物组移植给了其他三名本来药效不好的患者。移植之后，再用 PD-1，结果发现，有一位患者的肿瘤大幅缩小，而且他的免疫系统，对癌细胞的识别能力也增强了。为什么会这样呢？

药物在人体起效的过程，本质上就是一个个的生化反应。但人体本身的代谢也是类似的过程，药物进来后，不知道会干预人体哪些部分的运作，其中就可能包括微生物组。比如，抗生素类的药物除了会杀死致病菌，还会误杀大量其他的微生物。其他微生物为了保命，就会尽量降低抗生素的药效。

看来我们常说的“是药三分毒”，毒的不光是人体，微生物组也会被毒。

但也有少部分的药，微生物组会帮忙增强药效。比如研究者发现，在用 PD-1 效果比较好的患者体内，柔嫩梭菌、阿克曼菌、长双歧杆菌的含量会比较高。不过，到底为什么这些菌含量高药效就好，那些菌含量高药效就不好，背后真实的机制科学家目前还不清楚。

但我们能看出来，吃下去的药，都会干预人体的生化过程。这些生化过程千千万万，干预了一个就不知道会得到什么结果。微生物组也有自己的主体性，被干预后做出了反应，就会让我们得到非预期结果。

微生物怎样让药物失效

那微生物组会怎么反应呢？方式有很多种，主要都是让药物失效的办法。咱们拿对微生物组来说，最好用的办法举个例子。微生物组可以直接把药物转化掉。

我们刚才说，药物在人体起效的过程，本质就是一个个的生化反应。在生化反应当中，有一种物质非常关键，就是各种各样的酶。微生物组也能产生酶。如果微生物组产生的酶，恰好能转化药物，那药物不就失效了吗？比如说我们常用的一种止痛药，布洛芬。

研究发现，肠道微生物组里有一种微生物，名字比较难记，叫鞘氨醇单胞菌，它能产生一种葡糖苷酸酶，把布洛芬转化成没有活性的物质，直接让药物失效。微生物的这个办法影响非常大。

你知道人体微生物组能制造出来的酶有多少种吗?这个数量级是百万级别的。被制造出来的酶会对进入人体的各种物质进行加工，我们吃下去的药物当然也不会例外。微生物组还有一个更迂回的方式影响药物起作用，就是影响肝脏的代谢。

人们总说“吃药吃多了伤肝”，就是因为药物在人体代谢，主要在肝脏。

肝脏代谢的时候同样也需要酶，如果酶的数量不够，肝脏不能正常代谢药物，药物就会失效，甚至可能增加副作用。比如我们常吃的一种感冒药，叫扑热息痛。

研究发现，有些人的肠道微生物组能产生一种叫甲酚的物质，这个物质会在肝脏里和扑热息痛抢夺酶，酶的数量很容易不够，药物不能正常代谢，当然就没效果了。总之，微生物组影响药效的策略多种多样，各显神通。有这么多的方式，那整体效果怎么样呢？

2019 年，美国耶鲁大学的研究人员挑选了 271 种临床的常用药，结果发现，至少有三分之二的药物，都可以被肠道微生物组转化失效。听起来，微生物组为了自己的生存，好像一直在和我们作对。药物失效了，我们该怎么办？

怎样把微生物组纳入药物研发

其实，药物研发时在动物身上效果很好的药，在人体上就不好使了，这个问题就可以在“研发”这个源头上解决。就比如研发时，我们在“脏”小鼠的阶段，就发现了药物会被微生物代谢分解，那就可以尽早宣布这个药物无效，或者及时调整药物的配置方案。这可不是小事。

对于药物研发公司来说，越早知道哪个药无效，就能节约越多的时间和金钱，尽快把资源投入到其他药物的研发上。我们还可以改进一下药物的研发流程。比如我们先做一个干净小鼠的实验，确保药物在动物身上有效。

然后再加一个“脏”小鼠实验，确保在有微生物组影响的情况下，药物也依然有效。通过这个流程，就可以减少药物上市后，“你吃这个药有用，可我吃就没用”的情况。

不过，这样不断尝试不同微生物组对药物的影响，会提高单个药物的研发经费，未来每个上市的药物，价格可能会更贵一些。

我们还得到了一个研发药物的新思路。我们已经知道了，药物会被微生物代谢失效，那如果药物本身是无效的，但被微生物代谢之后，才有效呢？如果你对药物比较了解，可能知道，这叫“前体药”。

这种药在还没经过体内的酶代谢之前，药物的活性很低，甚至没有，但在吃下去之后，经过体内代谢，药物的活性才被激发出来。在人们还没发现微生物组的作用之前，前体药的靶向机制都作用在了人体产生的酶身上。

我们现在知道，微生物也会产生大量的酶，前体药还可以作用在这部分酶身上。在研发的阶段，我们就可以针对微生物组开发前体药。

比如说，有一种常用的抗菌药，叫柳氮磺胺吡啶，就是这样的。这个药本身的药效一般，但是被肠道微生物组代谢后，它就能活化成抗菌效果更好的 5-氨基水杨酸，治疗肠道溃疡的效果非常好。把微生物组的作用考虑进来，我们就能把原本不能预知是好是坏的药物疗效，最大可能地控制在有效的范围里。

总结

总结一下这一讲的内容。微生物组也有主体性，它们被药物干预后做出的反应多种多样，有大概三分之二的药物会被微生物组转化失效。从药物研发这个源头上，我们可以改进药物，既可以让微生物组对药效的影响最小，也可以利用微生物组，让药物最大程度地发挥作用。

思考题

在法国的两个实验室里，有两组研究人员都在做有关脂肪肝的实验。他们实验用的小鼠是在同一个供应商那里买的，他们的实验方案也一样，都是给小鼠喝酒，诱导它们出现脂肪肝。但奇怪的是，只有一个实验室成功了。在另一个实验，无论他们怎么给小鼠灌酒，小鼠都没出现脂肪肝。

学习了这一讲之后，你猜背后的原因是什么呢？欢迎留言告诉我。学过了前面的课程，相信你已经感受到了微生物组的影响之大。最后一讲课程，我再来带你展望一下，它有哪些前沿应用。