抑郁症的大脑有什么变化？

你好，我是王立铭。欢迎来到我的得到课程《给忙碌者的抑郁症医学课》。

上一讲，我们从心理学的角度讨论了如何理解抑郁症。我们找到了两种解释抑郁症的模型，分别是认知模式框架和社会关系框架。

但是，为了找到抑郁症具体的物质基础，理解它到底和我们大脑的什么功能直接相关，我们的探索还要继续一个层次。接下来这两讲，我们会从神经科学的角度，再一次开始对抑郁症的探究。

为了在神经科学框架内解释抑郁症，科学家们先后使用了三种不同的策略，试图在大脑结构、神经信号、神经环路的层面理解抑郁症。在过去半个多世纪里，这些策略确实带领我们磕磕绊绊地进入大脑深处，获得了对抑郁症深入的理解。

这一讲，我们先说大脑结构和神经信号这两个策略。下一讲，再说第三个策略——神经环路。

策略一：大脑结构

为了更好地理解抑郁症，神经科学家的第一个策略是，检查抑郁症患者大脑的结构性改变。

这是一个最简单直接的思路，毕竟眼见为实嘛。在抑郁症患者的大脑里，是不是哪些脑区的大小发生了变化？是不是哪些区域的活跃程度改变了？是不是大脑不同区域的连接模式发生了改变？

科学家们利用核磁共振这样的脑成像技术，分析对比了抑郁症患者和正常人的大脑，确实发现了不少结构性的区别。其中最引人注目的区别，出现在五个特殊的区域——其中海马区、前额叶皮层，以及前扣带皮层，这三个区域的体积变小、活动也减弱了；而杏仁核和缰核，体积和活跃度都增大了。

这些发现当然是非常重要的。现在我们能确认，抑郁症确实会引起实实在在的大脑变化。更重要的是，这些大脑结构的信息，还直接催生了一些抑郁症的治疗方法。

比如说，用电流或者磁场直接刺激人脑的前额叶皮层和前扣带皮层区域，已经被证明是个行之有效的抗抑郁方法。关于这些方法的细节，我还是在下一个模块和你继续讨论。

大脑结构策略的局限性

但是话又说回来了，这样的解释远远没有到让我们满意的程度。这里头主要有两个原因。

第一个原因是，这样的分析对于抑郁症的诊断并没有太大用处。

当科学家们说“抑郁症患者的杏仁核变大，前额叶皮层变小”这句话的时候，是分析比较了几十甚至几百个人脑的数据之后，根据平均值得出的结论。比如说，抑郁症患者的海马区域，平均而言要比健康人小10%。

但是我们要知道，真实世界里根本找不到任何两颗完全相同的人脑。在人群中随便拉两个人来，他们的大脑结构可能都有百分之几，甚至百分之几十的差别。这样一来，10%的那点差别固然在统计学上成立，也确实有科学上的价值，但是根本不能用来判断谁是抑郁症患者。

而更重要的原因是，这样的分析实在是太粗糙了。

你可能经常在科学新闻或者科普文章里，看到海马区、杏仁核、前额叶皮层这几个名词。可能也已经形成了某些印象，好像这些脑区分别负责不同的高级功能，比如学习记忆、情绪处理、分析决策等等。

但是实际上，这每个名词对应的，都是一块特别大的大脑区域，里面可能包含着几种、几十种完全不同的神经细胞。而这些神经细胞可能又存在巨大差别，甚至是完全相反的功能。

举个例子吧，人脑杏仁核的直径足足有一两厘米，拥有超过1000万个神经细胞，根据解剖结构至少可以再划分成十三个不同的区域。至于前额叶皮层就更别提了，这个著名的大脑区域能占到人类大脑皮层总体积的1/3。

这样一来，当我们说“抑郁症和杏仁核有关，和前额叶皮层有关”的时候，固然没错，但是提供的信息量实在是太少、太粗糙了。

策略二：神经信号

这么看来，从大脑结构入手理解抑郁症，固然取得了一些成绩，但是这种研究思路仍然太粗糙，远不能真正给出一套真正的抑郁症科学解释。

那怎么办呢？

从结构入手遇到了瓶颈，神经科学家们很快就在另一个方向上走得更远了。那就是我们说的第二个策略——从神经信号的层面理解抑郁症。

什么意思呢？我们知道，大脑本质上是一个信息处理器。它最重要的功能就是收集信息、处理信息、储存信息，然后输出信息。所以想要理解大脑，理解它在抑郁症当中扮演的角色，肯定少不了要去研究在抑郁症患者当中，大脑处理信息的功能发生了什么变化。

那人类的大脑，到底又是怎么处理信息的呢？

简单来说，人脑当中拥有大约860亿个神经细胞，每个神经细胞又平均会和1000个其他神经细胞产生接触，这就形成一个拥有百万亿数量级计算节点的三维神经网络。

在这张网络里，在神经细胞之间，往往是通过化学物质传递信号的。一个神经细胞释放一种特殊的化学物质，然后被另一个神经细胞捕捉到。这就是一个典型的信息处理过程。一个神经细胞携带的信息，就通过这个特殊的化学物质，传递给了另一个神经细胞。

因此，这个新的研究策略，其实就是要搞清楚，在抑郁症患者的大脑里，负责传递信息的什么化学物质，发生了什么样的变化，从而导致了疾病的发生。

在真实的历史上，神经科学家们是通过两次意外发现，在这方面取得突破的。

第一次好运：血清素模型

第一次意外，发生在上个世纪中叶。

当时，美国科学家合成了一种叫作“异烟酰异丙肼”（Iproniazid）的化学物质，用来治疗肺结核。但是医生们发现，服用这种药物的肺结核患者，会出现异乎寻常的欣快感，变得吃得好，睡得香，情绪高涨，对什么事儿都兴致勃勃。

有些精神科医生听说了这个现象之后，就把药物拿去给抑郁症患者使用，结果大部分患者都出现了明显的好转。

就这样，人类历史上第一个抗抑郁药误打误撞地进入了临床应用。

要我说，异烟酰异丙肼这种药物本身不怎么样，上市没几年就因为严重的副作用被拿下了。但是它的意外发现，开辟了抑郁症研究的全新方向。

因为科学家们很快发现，异烟酰异丙肼这种药物吃下去之后，人脑当中一类名叫“单胺类”的化学物质，比如多巴胺、血清素、肾上腺素、去甲肾上腺素等，都会明显的升高。其中，最引人注目的就是血清素分子。而这个化学物质，也确实和大脑当中处理情绪的功能相关。

就这样，神经科学家们提出了第一个能够在神经信号层面解释抑郁症的模型——血清素这种化学物质如果太少，人就会得抑郁症。

这个模型虽然简单，但是立刻提示了人们该如何治疗抑郁症——只要找到一种能提高大脑中血清素水平的药物，不就可以治抑郁症了吗？

事实上，从1950年代开始，在几十年的时间里，抗抑郁药物的开发过程，主要就是在这个简单模型的指导下展开的。

比如说，1987年获批上市的著名抗抑郁药物——百忧解，就是专门针对血清素系统设计的。而这个药物，也是有史以来销量最大、应用最广泛的抑郁症药物。

第二次好运：谷氨酸模型

但是，血清素类抗抑郁药物，有几个根深蒂固的缺点一直难以克服。这些缺点，导致它的作用大打折扣，所以我们还得研究更好的抗抑郁药物。

必须得说，运气还是很眷顾神经科学家和抑郁症患者的。就在2000年，第二次好运气再次从天而降。

这一次的意外收获，是一个叫作“氯胺酮”的化学物质。这个名字你可能不熟悉，但是我想你可能听说过它的绰号——K粉。这是一种咱们国家明令禁止的毒品，但在一些欧美国家的地下文化圈非常流行。

在2000年，美国耶鲁大学的医生们得到了一个惊人的意外发现。他们给一群严重的抑郁症患者注射低剂量的氯胺酮，效果居然立竿见影。相当比例的重度抑郁症患者，居然在几小时内就出现了好转，重新唤回了对生活的希望。

毫不夸张地说，是这个意外发现开启了快速抗抑郁的新时代——

在氯氨酮以前，抗抑郁是几个星期、甚至是几个月的事儿；而在氯氨酮出现之后，抗抑郁就可能是几小时的事儿了。

顺着这个意外，研究者们就发现：氯胺酮这种物质在大脑中，能够结合和抑制一个名叫“NMDA受体”的蛋白质，从而影响大脑中另一种化学信号分子——谷氨酸——的活动水平，起到抗抑郁的作用。

所以，神经科学家就提出了第二个能够在化学物质层面解释抑郁症的模型——NMDA受体的过度激活、谷氨酸信号活动的变化，可能就是抑郁症的原因。

而对应的，降低NMDA受体蛋白质的活性，恢复谷氨酸信号的正常活动，当然就有可能治疗抑郁症了。这个抑郁症的新解释，我们可以叫它“谷氨酸模型”。

今天，很多大药厂都在积极开发类似氯胺酮这样，能够抑制NMDA受体、刺激谷氨酸信号的药物。

我估计，也许在几年之内，抑郁症的血清素模型和谷氨酸模型将有同样重要的地位。而对抗抑郁症的这两类药物，也将同时成为市场上的主要玩家。

神经信号策略的局限性

说到这里，我们收获了两个在神经信号层面解释抑郁症的模型——血清素模型和谷氨酸模型。这两个模型，确实为我们带来了实实在在的抑郁症治疗药物。

但是，神经科学家们远远没有满足，理由和他们对大脑结构模型的不满是一样的，那就是——这些模型太粗糙。

血清素和谷氨酸这样的化学物质，在人类大脑中分布的极其广泛，几乎和所有大脑区域都有联系。

这样一来，单单说“抑郁症和血清素有关，和谷氨酸有关”，就和我们刚才说“抑郁症和杏仁核有关、和前额叶皮层有关”一样，正确固然正确，但是信息量实在有限。

总结

这一讲，我们说了从神经科学层次，研究抑郁症的两种策略——

第一个策略，是检查抑郁症患者大脑的结构性改变。

沿着这条思路，神经科学家发现了抑郁症患者大脑的一些结构性改变，并找到了刺激大脑这个治疗抑郁症的方法。

第二个策略，是从神经化学信号的层面理解抑郁症。

沿着这条思路，神经科学家意外收获了血清素模型和谷氨酸模型，并催生了两大类治疗抑郁症的药物。

下节预告

虽然取得了不少进展，但不管是从大脑结构入手，还是从神经信号入手，我们收获的模型还都很粗糙，距离彻底理解抑郁症还差得远。

神经科学家们对抑郁症的理解，怎样才能真正从粗糙走向精确呢？

在我看来，一个希望很大的思路，是把大脑结构和神经信号两种解释融合在一起。

这就是下一讲我将要和你讨论的，抑郁症的神经环路解释。

我是王立铭，我们下一讲见。