谷氨酸模型：抗抑郁药物的第二春

你好，我是王立铭。欢迎来到我的得到课程《给忙碌者的抑郁症医学课》。

在上一讲，我们讨论了在神经生物学层面解释抑郁症的血清素模型。根据这个模型，在过去半个多世纪里，人类开发出了好多种通过提升血清素来治疗抑郁症的药物，取得了很大的成功。

这一讲，我们继续讨论抑郁症的药物治疗。

前面说过，除了血清素模型之外，在神经科学层面，抑郁症还存在第二种解释模型，那就是——谷氨酸模型。这个新模型的出发点，仍然是把抑郁症和一种神经信号分子，也就是谷氨酸的活动联系在一起。

但是它的出现，却有可能带来一批全新的抗抑郁药物，让我们迎来抗抑郁的第二春。

谷氨酸模型

和血清素模型一样，谷氨酸模型的由来也有那么一点点运气成分。

这一次故事的主角，是俗称“K粉”的氯胺酮。最早，氯胺酮是作为麻醉剂被发明出来的；后来，它又被欧美的地下文化圈挖掘出来，成了一种臭名昭著的毒品。而再后来，它又偶然地被发现了第三重身份。

2000年，美国耶鲁大学的一群科学家们发表了一篇论文。他们为7位抑郁症患者静脉注射了低剂量的氯胺酮，结果观察到了让人非常意外的效果。在静脉注射低剂量的氯胺酮以后短短三四个小时内，几位患者的抑郁症症状就有了非常显著的改善，而且药效还能持续一两个星期。

不过一定请你注意，在这项研究里，氯胺酮的使用剂量是受到科学家们严格控制的，不光低于氯胺酮作为毒品使用的剂量，也大大低于氯胺酮作为麻醉剂使用的剂量。

很快，越来越多的医生在越来越多的抑郁症患者身上，验证了这种疗效。

不光如此，氯胺酮看起来似乎能在很大程度上避免传统抗抑郁药起效慢、挑患者这两个大问题。它不光能在几个小时内快速起效，还能治疗那些尝试了各种抗抑郁药都无效，也就是所谓的“难治性抑郁症”的患者。

在21世纪的第一个十年里，全世界精神科医生都在兴奋地谈论，这种低剂量的氯胺酮是不是他们期待已久的抗抑郁神药，讨论抑郁症药物开发的第二个春天是不是到来了。

作为一种已经被长期使用的麻醉剂，和在欧美地下圈子泛滥过的毒品，氯胺酮其实已经被人们研究了很多年，它在大脑中的作用机制人们也早就知道了——它能够识别并结合大脑中一个名叫NMDA受体的蛋白质，抑制它的功能，影响大脑中谷氨酸神经信号的活动。

于是，在这些早期研究的基础上，人们很快仿照血清素模型，提出了抑郁症的谷氨酸模型。简单来说就是——抑郁症和NMDA受体的过度激活，以及谷氨酸信号的异常变化之间，存在因果关系。

氯胺酮药物抗抑郁的缺陷

意外找到了氯胺酮这个非常神奇的抗抑郁药，也提出了谷氨酸模型，对这种药物的作用给出了一个还算不错的解释。

接下来呢？

最直接的思路，当然就是直接用氯胺酮治疗抑郁症患者。实际上，在美国已经有不少“氯胺酮地下诊所”（Ketamine Clinics）打出招牌，吸引抑郁症患者前来接受氯胺酮注射了。

当然，我必须要提醒你，这个操作在全世界都是不合法的。至今为止，氯胺酮的法定用途只有麻醉剂这一种，世界各国的药监局还从来没有批准过氯胺酮可以被直接用来治疗抑郁症。

而且，氯胺酮在抗抑郁这个领域的大规模应用，可能有三个很难解决的障碍。

• 第一个障碍是副作用方面的，氯胺酮毕竟会严重影响人脑的功能。

在服用氯胺酮的几个钟头里，人们会出现强烈的幻觉。而这种幻觉，当然会对人脑功能产生严重的干扰，有时候还会引发意外事故。这也是它被当成致幻类毒品，受到严格管制的根本原因。

除此之外，也有不少研究证明，长期服用氯胺酮，会对身体各个器官造成严重的健康问题。如果在生育期服用，还可能导致下一代畸形。

这样一来，人们就很难放心地推广氯胺酮的抗抑郁作用。

• 第二个障碍是监管法规方面的，从公共安全的角度出发，必须得考虑氯胺酮被作为毒品滥用的可能。

就拿咱们中国来说，《非药用类麻醉药品和精神药品管理办法》里明文列出，氯胺酮是法律意义上不折不扣的毒品。虽然允许作为麻醉剂使用，但是生产、运输、销售、使用都必须受到严格的管制。考虑到氯胺酮对人脑功能的干扰作用和成瘾性，政府对它严格管制，当然是非常正当而且必要的。

如果放开氯胺酮的抗抑郁应用，那就意味着它的适用范围会有几个数量级的扩大，而且患者可能还有把它带回家使用的需求。那这种操作会不会被吸毒成瘾的人钻空子？会不会流入非法渠道，形成实际上的毒品黑市？

这既是公共管理的必要考量，又是医学伦理的基本底线，我们必须得高度警惕和重视才行。

• 第三个问题是商业方面的，推广氯胺酮的抗抑郁疗效无利可图。

氯胺酮是一种半个多世纪以前出现的药物，专利保护期早就过了。任何厂家都可以在质量过关的前提下，低成本的生产和销售这种药物。但是请注意，这样生产出来的氯胺酮只能作为麻醉剂销售和使用。

也就是说，如果一个药厂想要推广氯胺酮的抗抑郁疗效，即使克服了前面说的两个障碍，它还必须开发专门的低剂量的包装，然后在患者群里做大规模的临床研究证明其安全性和抑郁症疗效，然后才可以推广上市。根据药物研发的一般规律，这个过程可以轻松花掉几年时间、几亿美元。

但是等这个药厂真的开始销售“抗抑郁药”氯胺酮的时候，它会发现自己的药根本卖不出去。

因为这个时候，氯胺酮已经被证明了确实可以抗抑郁，那医生和患者就可以堂而皇之的购买别的厂家生产的“麻醉剂”氯胺酮，稀释一下，直接用来抗抑郁。这种操作其实还有个专门的名字，叫做“超药品说明书用药”（off-label use），是现有监管法规允许的。

这样一来，那个花了大价钱，辛辛苦苦去验证氯胺酮抗抑郁疗效的药厂，就完全为他人做了嫁衣裳。这种商业上根本无法成立的好事，实在没有人会去做。

可能的解决方向

这几个确确实实的障碍，阻止了氯胺酮在抗抑郁领域的大规模应用和推广。

但氯胺酮这个意外发现，能不能真正帮我们开辟一条抗抑郁药的新方向呢？

当然也可以。

其中最容易解决的，大概是商业上的障碍。很简单，只要药厂能够开发出一种和氯胺酮结构上类似、功能上也接近的化学物质，证明它和氯胺酮有相似的抗抑郁功能，并且剂量安全可控、没有公共隐患，那这家药厂就可以为它申请新的专利，合法合规地上市销售这种全新的抗抑郁药了

2019年初，美国强生公司开发的新型抗抑郁药 Spravato 正式上市。这种药物的开发，就遵循了上面这套逻辑。

Spravato的有效成分，是一种叫作“S-氯胺酮”（S-ketamine）的化学物质。请注意，氯胺酮其实是化学构成完全一样、三维结构完美对称的两种化学物质——S-氯胺酮和R-氯胺酮——的混合物。

强生公司敏锐地抓住了这个信息，化学合成了单纯的S-氯胺酮，证明了它的疗效和低剂量的氯胺酮类似，因此可以把它以一种全新药物的身份推上市场。

而且强生公司把这种药物设计成了喷鼻剂，大大方便了患者使用。根据强生公司的估计，这种新药上市后的销售额有望达到每年10亿美元。

同样的逻辑，也有公司在试图把氯胺酮的另一个成分——R-氯胺酮，开发成全新药物推上市场。

这个操作你可能觉得有点不伦不类。放着便宜的老药氯胺酮不用，非要去开发完全就是换汤不换药的昂贵的新药——S-和R-氯胺酮，这不是吃饱了没事干吗？

但我必须得说，这种看起来反常识的操作，其实是药品专利保护制度下的必然结果。

药品专利允许一家公司开发具有全新化学结构的药物，并拥有20年的市场独占期，以此来激励制药公司尽可能开发出各种各样的全新药物出来，丰富医生和患者们的选择。

但是这个制度，有时候也会起到负面效果，比如会阻止药厂们挖掘那些已经过了专利保护期的老药物的新用途。

就像氯胺酮治疗抑郁的例子一样，老药新用这件看起来经济实惠，而且能够真真切切地帮助患者的事情，对药厂来说却缺乏商业上的动力。所以他们才会费尽心机地发掘氯胺酮的潜力，开发S-和R-氯胺酮进入市场。

但是无论怎么挖掘潜力，氯胺酮最多也就只能分成S-和R-氯胺酮两个成分。而且不管是哪个成分，药物本身的副作用仍然都在，可能带来的监管和滥用问题也都在，这些都是不容忽视的问题。

有没有什么新的解决方案呢？

也有。这时候，我们需要重新回到谷氨酸模型，看看能不能利用这个模型，找到更多对抗抑郁症的方法。

我们刚才说到，氯胺酮这种药物能够在人体中结合一个叫作NMDA受体的蛋白质，通过干扰它的活动来治疗抑郁。那么你就可以想象，如果能够设计出一个药物，哪怕它在化学结构上和氯胺酮完全不像也没关系，只要它也能够结合和干扰NMDA受体的活动，应该也有可能治疗抑郁症。通过这个方法，也许我们能找到一些药效不错，但是副作用更小的抗抑郁药。

截至当下，已经有十几个针对NMDA受体的抗抑郁药物被设计出来，其中有接近十个已经进入人体临床试验了。

相信在今后几年之内，一定会有和氯胺酮结构不同但是功能类似，同时副作用更小的抗抑郁药进入市场。抗抑郁药物的第二春，可能真的会很快到来。

总结

说到这里，我们关于抑郁症的药物治疗就讨论完了。

1. 氯胺酮意外发现的抗抑郁效果，孕育出了解释抑郁症的谷氨酸模型。这个模型的出现也可能会像血清素模型一样，带来抗抑郁药物开发的第二春。
2. S-氯胺酮、R-氯胺酮，还有更多试图在化学结构上和神经环路层面上模拟氯胺酮效果的新药，将有可能在未来几年内扎堆进入临床应用。
3. 这些能够快速起效的抗抑郁药物，大概不会取代现有的血清素类抗抑郁药，而是会和这些起效缓慢的血清素类药物形成搭配，为抑郁症患者提供更加丰富的药物组合。已经有不少来自中国、美国、英国的研究，证明了这种药物组合的医学价值。

下节预告

接下来的一讲，我们讨论治疗抑郁症的最后一种手段——大脑刺激。

我是王立铭，我们下一讲见。