神经环路能解释抑郁症吗？

你好，我是王立铭。欢迎来到我的得到课程《给忙碌者的抑郁症医学课》，

上一讲，我们在神经科学的层次、特别是大脑结构和神经信号这两个角度，讨论了抑郁症的本质。这一讲，我们继续在神经科学的层次展开讨论。

这一次，我们的目标是把大脑结构和神经信号结合起来，从神经环路的视角彻底理解抑郁症。

这是大脑结构和神经信号之外，神经学家们理解抑郁症的第三种角度。

什么是神经环路？

要从神经环路的视角理解抑郁症，咱们得先说说什么叫“神经环路”。

这其实是一个诞生时间不长的概念。它指的是在大脑内部，不同区域的神经细胞之间如何连接在一起，又如何通过神经信号彼此传递信息。所以你看，神经环路是一个能把大脑结构信息和神经信号信息结合在一起的研究思路。

那到底怎么才能搞清楚抑郁症的神经环路呢？

逻辑上有两个办法：

我们不是已经知道抑郁症和哪些大脑结构有关、和哪些神经信号有关了吗？那就可以——

• 方法一：从已知的大脑结构出发，去寻找对应的神经信号；
• 方法二：从已知的神经信号出发，去寻找对应的大脑结构。

这样，就可以把大脑结构和神经信号整合在一起了。这么说可能有点抽象，让我们分别讨论一下这两个思路。

从大脑结构寻找神经信号

我们先用一个案例，来说明什么叫“从大脑结构出发，寻找对应的神经信号”。

上一讲我们提到过，一个叫作“缰核”的大脑区域，和抑郁症的发作关系密切。在抑郁症患者的大脑里，这个区域的体积变大，活动也变强了。好，大脑结构有了。

接下来，我们就要看看缰核里到底有什么神经细胞，它们又是用什么神经信号和其他神经细胞交流信息的。结果发现，它们大多数都依靠释放谷氨酸这种化学物质，向其他细胞传递信息。哎，神经信号也找到了。

这样一来，大脑结构和神经信号就被对应了起来——缰核区域的神经细胞，通过释放谷氨酸，能引起抑郁状态。

而这个信息，马上可以被用来进一步定位抑郁症的神经环路。比如，科学家们可以把缰核区域里释放谷氨酸的神经细胞，标记成荧光绿色，然后一路顺着荧光信号，追踪这些神经细胞都延伸到了大脑的哪些区域。

就在2019年年底，加州大学伯克利分校的科学家就利用这个思路，发现有一群位于外侧缰核的神经细胞，通过释放谷氨酸，抑制了中脑里一部分释放多巴胺的神经细胞，让多巴胺的释放变少了。

而我们知道，多巴胺这种化学物质，和动物的动机、欲望，有密切的关系。所以，这个发现就能解释，为什么抑郁状态下的动物，对什么奖励和惩罚都无动于衷了。因为外侧缰核的神经细胞，通过释放谷氨酸这种化学物质，降低了中脑区域多巴胺的释放，因此压抑了动物寻求奖赏和逃避惩罚的本能。

你看，在这个研究案例当中，科学家们从一个和抑郁症相关的大脑结构——比如外侧缰核——出发，再把特定的神经信号——也就是谷氨酸——对应上去，最终成功找到了一条影响抑郁状态的神经环路。

从神经信号寻找大脑结构

接下来，我们再用一个案例，说明什么叫作“从神经信号出发，寻找对应的大脑结构”。

上一讲我们讲到，人们早就发现血清素这种化学物质，和抑郁症有密切的关系，也因此开发出了一系列通过提高血清素水平，治疗抑郁症的药物。那有没有可能从血清素这个神经信号出发，找到影响抑郁症的神经环路呢？

当然可以。

科学家们已经知道，负责生产和释放血清素的神经细胞，主要集中在大脑里一个叫作“中缝背核”的区域。但是这些神经细胞通过长长的轴突，能够和几乎所有的大脑区域产生联系。所以从这个角度来说，想要找出血清素这种化学物质，到底是在哪个脑区发挥作用的，实际上并不容易。

但是，既然血清素是负责在神经细胞之间传递信息的，那它被释放出去以后，总要通过某种方式被别的神经细胞检测到，才算完成了使命吧？

而科学家们知道，负责检测血清素分子的，是一类叫作“血清素受体”的蛋白质。它们定位在神经细胞的细胞膜上，专门负责探测是不是有血清素分子靠近了自己。咱们人体当中一共有15种不同的血清素受体蛋白，它们的功能有所不同，在大脑中的具体位置也不同。

这就给了科学家们一个机会——通过研究血清素和血清素受体的位置，找到和抑郁症有关的神经环路。

具体来说，科学家们发现：在所有的15种血清素受体中，有一种叫作“血清素1A受体”的最特殊，和抑郁症的关系最密切。如果小鼠体内没有这个特殊的血清素受体，它们就会对抗抑郁药失去反应。而且，科学家们还发现，血清素1A受体这种蛋白质，在小鼠大脑的海马区域特别多。

上一讲我们已经提到过，海马区域本身就和抑郁症的发作关系密切。那我们是不是可以猜测，中缝背核的神经细胞释放的血清素分子，通过海马区域的血清素1A受体，直接影响了大脑海马区的功能，从而导致了抑郁症呢？

看起来确实如此。如果破坏掉小鼠大脑里海马区域的血清素1A受体，即便大脑其他地方的1A受体都仍然正常工作，它们也不会对百忧解这样的抗抑郁药有反应了。

你看，在这个研究案例当中，科学家们是从一个和抑郁症相关的神经信号——比如血清素——出发，然后再把特定的大脑结构信息——也就是中缝背核和海马区域——对应上去，最终成功找到了一条能够影响抗抑郁药作用的神经环路。

神经环路的现状与希望

说到这里，我们分别介绍了从大脑结构出发和从神经信号出发，追踪神经环路的方法。顺着这两个思路，在过去二三十年的时间里，神经科学家们找到了好多条和抑郁症相关的神经环路。

咱们上面说到的这两条，也就是从外侧缰核的谷氨酸神经细胞，到中脑多巴胺神经细胞的环路；以及从中缝背核血清素神经细胞，到海马区域神经细胞的环路，只是其中两个比较引人注目的例子而已。

听到这里，你可能马上会提出一个问题：神经科学家们为什么要在这么细节的层面上研究抑郁症呢？

当然还是为了更好的治疗抑郁症。

我们已经说到过，仅仅在大脑结构和神经信号层面理解抑郁症，固然可以指导抑郁症的治疗，但是它们都有一个共同的缺点，就是非常粗糙。而这种粗糙，会严重影响抑郁症的治疗效果和安全性。

比如说，用电流刺激前额叶皮层这个大脑区域，固然可以治疗抑郁症，但是难免会引发各种奇奇怪怪的副作用。毕竟这个脑区除了和抑郁症有关之外，还承担了各种各样的复杂任务。

还有，用药物提升血清素的水平，也固然可以治疗抑郁症，但是也难免会引起各种奇奇怪怪的副作用。毕竟血清素在不同的大脑区域，有很不一样的功能。

针对抑郁症的神经环路研究，其实就是为了有一天能够帮助人们，根据这些精细的环路信息，开发出更好的抑郁症治疗方案。

比如说，既然我们已经知道外侧缰核的神经细胞，能够通过释放谷氨酸，影响中脑多巴胺神经细胞，从而导致抑郁症的出现。那如果我们能够开发一种技术，专门去阻断这条神经环路上谷氨酸的释放，不就可以治疗抑郁症了吗？

类似的，既然我们已经知道，不少抗抑郁药的功能，很可能是通过影响中缝背核到海马区域的这条神经环路实现的。那如果开发一种药物，直接作用于海马区域，特别是作用到海马区域里的血清素1A受体蛋白上，不就可以更好的治疗抑郁症了吗？

而且可想而知，这两个假想中的治疗手段，因为仅仅聚焦于大脑当中非常特殊的一条神经环路，引起的副作用肯定是非常小的。

当然了，在这里我要给你泼一盆冷水：直到今天为止，人类还没有成功开发出能够如此特异地操纵神经环路、治疗抑郁症的药物。

这又是为什么呢？

简单来说，在神经环路研究这个新兴的领域里，基础研究走在了技术开发的前头。我们已经找到了不少和抑郁症相关的神经环路，但是却还没有相应的技术手段，能够真正在人体上操纵它们。

想要操纵神经环路，在动物模型上倒是有非常成熟的技术，有好多种方法能够做到。但是所有这些方法，破坏力都特别大，比如说在老鼠脑袋上打个洞、插一根光纤。这样的方法显然不适合在人体上使用。而至今为止，人们还没发明出能够无创伤地精确操纵人脑神经细胞的方法。

在未来，也许神经科学家们能想出更聪明的办法，用磁场，用电场，用超声波，来远程操纵神经细胞，操纵神经环路。到那个时候，这些年积累的关于抑郁症的神经环路信息，可能就可以立刻派上用场了。

总结

1. 仅仅把抑郁症和某些大脑结构或者神经信号分子对应起来，固然能帮助我们理解抑郁症，但是这种解读实在太过粗糙。
2. 因此，我们需要把大脑结构和神经信号结合起来，找到影响抑郁症的具体神经环路。在过去的二三十年，神经科学家们确实找到了好多条这样的神经环路。
3. 通过操纵神经环路，更高效、更专一地治疗抑郁症，可能是抑郁症治疗的未来希望。

下节预告

到这里，我们已经从临床症状、心理学、神经科学三个层面，分别讨论了抑郁症到底是一种什么样的疾病。

但是有一个问题随之出现了：

在今天的人类世界，抑郁症是一种非常常见的疾病。它影响了全世界3.5亿人，每年会导致超过100万人自杀身亡，也是导致人们丧失工作和生活能力的头号元凶。

这就有点奇怪了，历经亿万年进化而来的人脑，可能是地球生命历史上最复杂和最强大的生物器官，为什么会出这么大的问题呢？难道抑郁症是进化给人类提前埋下的地雷，又或者是进化历程中一个灾难性的漏洞吗？

这个问题得不到解答，我们就无法真正坦然面对抑郁症的狰狞面目。因为我们不知道，这种疾病到底是陷阱还是馈赠，是异常还是宿命。

因此，我们还是不能停下探索的脚步。下一讲，我们一起在进化尺度上，再一次探索抑郁症。

我是王立铭，我们下一讲见。