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血清素模型：抗抑郁药物的第一春
你好，我是王立铭。欢迎来到我的得到课程《给忙碌者的抑郁症医学课》。
这一讲，我们继续讨论抑郁症的治疗方案。在心理治疗之外，抑郁症最常见的治疗方式就是药物治疗了。实际上，考虑到心理治疗的高成本、心理医生资源的限制，药物治疗是全世界绝大多数抑郁症患者首选的治疗方式。
你可能还记得咱们前面讲过，抑郁症背后的两个神经生物学模型——血清素模型和谷氨酸模型，它们分别给我们带来了两代完全不同的抑郁症药物。
这一讲，我们先说血清素模型和第一代抗抑郁药物。
血清素模型
我们在前面的课程里提到过，上个世纪中叶，医生们偶然发现了一种治疗肺结核的药物——异烟酰异丙肼，能够治疗抑郁症。这种意外发现的药物，为精神科医生和神经生物学家们提供了一个极其珍贵的看清抑郁症真相的窗口。
为什么这种药物能治疗抑郁症呢？
科学家们发现，异烟酰异丙肼进入人体之后，能够结合一个名叫“单胺氧化酶”（MAO, monoamin oxidase）的蛋白质分子，阻止它发挥功能。而单胺氧化酶的作用，主要是分解破坏人体内几个重要的神经信号分子，比如说血清素、多巴胺、肾上腺素。
这样一来，服药的结果就是，人脑当中这几种神经信号分子会大大升高。那么反过来，抑郁症患者之所以得病，是不是就是因为这几种信号分子太少导致的呢？
到了1960年代，伴随着更多的证据，这几种神经信号分子，特别是血清素，和抑郁症的关系被进一步的证实。至此，统治抑郁症科学界半个多世纪的血清素模型终于构造完毕。
这个模型其实很简单——大脑当中的血清素分子数量太少的时候，人就可能会得抑郁症。反过来，如果提高这些神经信号分子的水平，也许就可以治疗抑郁症。
第一代抗抑郁药的诞生
考虑到人脑的复杂性和血清素的多种功能，这个模型显然是非常粗糙的，但优点也显而易见——不光具有解释力，还立刻提出了解决抑郁症的现实路径，那就是设计药物，直接提升血清素水平。
顺着这个逻辑，很多模仿异烟酰异丙肼、提升血清素水平的药物被设计了出来。在这里着重要说的，是血清素模型直接孕育的子女——一类叫作“血清素重吸收抑制剂”（SSRI）的药物。
这类药物的发明，基于一个非常深刻的生物学洞察。
作为一种神经信号分子，血清素在正常情况下被存储在神经细胞的内部。当这个神经细胞活跃起来，向其他神经细胞传递信息的时候，血清素分子就会被一股脑地释放出去，移动到几十纳米之外的其他神经细胞的表面，通知这些神经细胞，赶紧苏醒过来，有新的信息需要传递了。
而这些被用过一次的血清素分子，到哪儿去了呢？
在1960年代，科学家们发现了一个名叫“血清素转运体”的蛋白质。这种蛋白质分子的功能有点像一个水泵，帮助神经细胞把已经释放出去的血清素分子再“泵”回细胞内部，包装起来准备下一次使用。这不难理解，就是一个更加节约的策略嘛。
既然这样，想要提高大脑当中的血清素水平，就有了一个非常简单直接的办法。用一个塞子把“血清素转运体”这个水泵给塞住，让它停止工作，不能回收血清素。那么血清素一旦被释放出来，就再也没地方去了，只能在大脑里游荡。慢慢的，释放得越来越多，人脑里血清素分子的浓度不就上去了吗？
这就是“血清素重吸收抑制剂”这类药物的设计原理。
1972年，美国礼来公司开发出了第一个“血清素重吸收抑制剂”分子——氟西汀，也就是后来鼎鼎大名的百忧解。
1980年代，这种药物开始在欧洲和美国市场销售，并很快成为全球市场上最受欢迎的抗抑郁药。在它的巅峰期，全世界有超过四千万人靠它对抗抑郁症。百忧解甚至还进入了世界卫生组织的基本药物清单，纳入到了一百多个国家的基础医疗服务当中。
甚至还有这么一个未经考察的传闻：百忧解上市之后没多久，一个长期抑郁症患者就把自己的心理医生告上了法庭。因为她发现自己常年接受心理咨询都没有好转的疾病，吃药居然几个星期就大有好转。因此，她觉得自己的心理医生就是个骗子。
这个故事大家当个八卦就好，但它倒是很能说明，百忧解给抑郁症治疗领域带来的巨大冲击。
在百忧解之后，世界各大药厂还陆陆续续开发出了二十几个同类型的抗抑郁药。直到今天，这些主要通过抑制血清素重吸收来提升大脑血清素水平的药物，还仍然是全世界治疗抑郁症的首选药物。
就这样，从偶然发现的异烟酰异丙肼，到解释抑郁症的血清素模型，再到基于血清素模型开发的大量抗抑郁药物，人类在神经科学层面对抑郁症的解释和对抗，走完了第一个历史大循环。
困惑一：药物挑患者
但是，在百忧解以及同类药物被广泛使用的过程中，一些让人困惑的现象慢慢开始浮现。而这些现象反过来，又在督促我们更新对抑郁症的神经生物学模型，进一步找到更好的抑郁症药物。
第一个困惑是，药物“挑”患者。
人们发现，虽然这二十几种抗抑郁药的作用机理类似，但是具体到每一个抑郁症患者，哪种药有效，哪种药无效，哪些药物副作用大，往往是难以预测的。医生往往需要换药三四次，折腾一两年，才会最终找到一种副作用能承受、效果也不错的药物。另外，还有大概30%的患者，根本对所有这些药物都没有反应。
在人类主要疾病当中，这种药物“挑”患者的情形是非常罕见的。
如果把那30%完全无效的患者先放一边，我们能不能至少找出一个办法，在医生开处方的时候，帮他预测出什么药物可能对面前这个患者有效呢？
答案是可以，那就是药物遗传学。
这是一门在21世纪初，人类基因组测序完成后，才慢慢浮出水面的学科。它研究的是药物进入人体后，分解、吸收、起效、排泄的全过程和人体基因之间的关系。
人们已经发现，抗抑郁药物的反应有差不多50%，是遗传因素决定的。那么，如果能找出具体哪些遗传变异，影响了这些药物的作用和副作用，应该就能帮助医生选择合适的药物了。
在过去十几年里，先后出现了二十个左右的药物遗传学预测工具。也确实有几个小规模研究证明，医生如果使用这些工具来开药的话，能够更好地帮助抑郁症患者。
但是直到当下，因为使用成本的问题，因为需要额外的学习，因为不够了解，更因为现有的药物遗传学预测工具的准确性还有不少争议，这项技术的应用还是很局限的。即便在这些工具最流行的美国，也只有不到10%的精神科医生会使用。
在我看来，针对抑郁症药物药效和副作用的预测，本质上就是“精准医学”的一部分。它的核心其实不是生物学，而是大数据科学。
我自己的一个设想是——也许在未来，掌握着海量人类行为和基因数据的基因大数据公司，和掌握着海量医疗数据的医院，能够打通彼此的数据，实现对每个人疾病情况和用药情况的准确预测。
谷歌公司的Project Baseline，谷歌投资的基因测序公司23andMe，其实就在做类似的事情。
困惑二：起效非常慢
除了挑患者，这些血清素药物还有第二个问题，那就是——药物起效非常缓慢。
刚才我提到一个细节，不知道你注意没有。我讲到，“抑郁症患者可能需要换三四次药，折腾一两年，才能找到一个合适的药物”。为什么换三四种药就得一两年？
因为和大多数药物不同，这些抗抑郁药起效非常缓慢。患者往往需要坚持服药一个月到一个半月，甚至更长的时间，才能体会到情绪状态的改善。这样一来，就算药物无效，也得吃上两三个月才知道、才能换，一来二去，时间当然就很长了。
我得强调一句，这种缓慢，应该不是药物本身的问题。因为服药之后几小时，甚至几分钟内，人脑的血清素水平就会快速上升。根据血清素模型，人的抑郁症应该很快得到缓解才对。为什么还需要再等上一两个月，甚至更长时间呢？甚至这个过程中有些患者的症状还会持续恶化呢？
这个让人非常困惑的发现，意味着血清素模型需要被修正了。血清素水平高低和抑郁症之间的关系，至少没有我们之前理解的那么简单、那么直接。
因为时间所限，我这里就不展开太多的科学讨论了。简单总结的话，这个困惑至今还没有得到完美的解答，但至少有三个解释看起来是有说服力的。
请注意，这三个解释仍然承认血清素在抑郁症当中的核心地位，只是对细节信息作出了补充。
- 第一个解释，是负反馈循环。
在服用抗抑郁药之后，患者大脑中的血清素确实变多了。但是这些多出来的血清素，却反过来作用在释放它们的神经细胞上，压制了这些神经细胞的活动，让它们接下来少释放血清素——这是一个经典的负反馈循环。
然后，需要大约几周时间，神经细胞才能慢慢适应血清素变多这个新常态，重新开始释放更多的血清素。
直到这个时候，抗抑郁药的正面作用才能体现出来。它能阻止血清素的重新吸收，让血清素被释放以后，多发挥一段时间的作用，所以抑郁症患者的病情才会好转。
- 第二个解释，是新生神经细胞。
人们发现，在服用抗抑郁药之后，升高的血清素能够在人脑的海马区域起作用，让那个区域生长出更多的新神经细胞。这些新生细胞也许就起到了改变认知模式，改善抑郁症状的功能。
而神经细胞从诞生到成熟，再到整合进入大脑神经网络，差不多就需要一两个月的时间。所以按照这个解释，抑郁药的缓慢作用，是因为神经细胞的新生需要时间。
- 第三个解释，也是最新的解释，是血清素有特别复杂的作用机制。
我们说过，血清素拥有15种不同的蛋白质受体。通过这些受体，血清素几乎能影响人类所有的情绪、认知和行为。
吃药提升血清素，只是在大脑中刮起一阵血清素的风暴，尽管无坚不摧，却也过于粗暴，可能会同时引发好多种不同的情绪反应，导致大脑彻底混乱——不仅使药物起效慢，甚至在刚开始服药的一段时间，抑郁症患者的病情还会加重。
总结
- 偶然发现的异烟酰异丙肼，帮助人们建立了解释抑郁症的血清素模型。这个模型又反过来帮助我们，开发出了包括百忧解在内的大量抗抑郁药。这是人类对抗抑郁症的重大突破。
- 但血清素模型也存在许多未解的问题，特别是为什么同类的药物在不同的患者身上的作用难以预测，还有为什么这一类抗抑郁药物的起效时间总是非常缓慢。
- 围绕这些未解的难题，人们也还在持续的修正血清素模型，希望它能够帮助我们开发出更好用的抗抑郁药物。
下节预告
幸运的是，在世纪之交，又一个偶然发现，带来了抑郁症药物市场上的另一次革命。
而这一次，我们收获的是另一套能够解释抑郁症的神经生物学模型，和一类能够快速起效的抗抑郁新药。
我是王立铭，我们下一讲见。