mRNA疫苗：如何通过“写代码”对抗疾病？

我是薄世宁。欢迎来到《临床医学前沿报告》。

这是咱们报告的第一讲，也是年度致敬模块。按照惯例，每年我会致敬一位为人类健康做出突出贡献的科学家。但今年不同，我想致敬一项技术——mRNA技术。为什么是它呢？

首先，今年医学界有个大新闻，科学家考里科和魏斯曼获得了诺贝尔奖，靠的是什么呢？就是mRNA技术催生的新冠疫苗。所以，不只是咱们报告，整个医学界都在致敬这项技术。我前几年就一直在为你追踪它的发展，也预测它会得奖，只是没想到来得这么快。

更重要的是，mRNA技术没有止步于新冠疫苗，今年还有另一个好消息，mRNA技术已经正式用于癌症治疗的临床试验，数据还不错。这可是癌症啊，我们人类医学攻坚之路，又向前迈进了一大步。

那mRNA技术如何催生了新冠疫苗？它又是如何应用在疾病治疗上的？未来还会有什么发展？

为了给你讲好这节课呢，我专门请教了国内的基因专家仇子龙老师。接下来，咱们一起把近几年mRNA的前沿进展梳理清楚。

mRNA技术的原理

目前mRNA技术的应用，最成熟的领域，在于造疫苗。

所以，为了讲清楚mRNA技术的原理，咱们先从疫苗讲起。

什么是疫苗？在我的《医学通识50讲》中我说过，造疫苗，本质上就是造抗原。

抗原就是能激发人体产生免疫反应的物质，通常是病毒的一部分，或者是灭活的病毒。传统疫苗技术，比如，最经典的灭活疫苗，就是把病毒灭活，灭活后的死病毒毒力没了，但蛋白还在，还能诱导人体发生免疫反应。

换句话说，让免疫细胞对着病毒蛋白“练兵”。这样再遇到真病毒，人体没那么害怕了。

但是这种技术，要克服很多困难，比如，要培养病毒，就要在防护级别很高的车间来完成，当需要大量疫苗时，疫苗的生产成本和周期就成了问题；

同时，病毒的全部蛋白物质进到人体内，其中含有的抗原物质是多种多样的，因此诱导人体产生的免疫反应也是复杂多样的，因而，发生过敏反应的风险相对高。

而且，当病毒发生突变后，用没有突变之前的病毒做的疫苗，有效性也会下降。

而新出现的mRNA疫苗技术，在思路上发生了颠覆性的变化。不直接给人体提供病毒蛋白了，而是给人体一段“代码”，让人体细胞根据这段代码上的信息造蛋白。

那为什么给人一段mRNA，细胞就能造出蛋白呢？在这，我就要讲到中心法则。生物的DNA含有遗传信息，但DNA不直接指导核糖体合成蛋白质，在二者之间，需要信使，也就是mRNA，来传递信息。

我把mRNA技术的原理图放在了文稿里，你有空了可以去看一下。

mRNA技术与新冠疫苗

有了中心法则，很多科学家就相信，只要给人体一段”代码”，也就是mRNA，就有可能造出来我们想要的任何蛋白。

但是，理论如此，现实啪啪打脸。科学家们发现，体外合成的mrna，进到人体就会被人体的免疫系统当成“异物”，迅速启动炎症反应，让进入人体的mRNA迅速被消灭，何谈接下来能指挥合成蛋白呢？这就是影响这种技术落地最关键的障碍之一。

2023年，两位拿下了诺贝尔医学奖的科学家获奖的理由，正是解决了这个难题。

具体怎么做的呢？

说起来并不难，他们把构成mRNA的一种尿苷替换成了假尿苷。

这么一换不要紧，经过化学修饰后的mRNA，不仅不会激发人体免疫系统发生强烈的炎症反应了，而且这种修饰后的mRNA，它指导蛋白质合成的效能提升了1000倍左右。这样，也就一举粉碎了mRNA技术应用道路上的最大障碍。

新冠mRNA疫苗就这样来到了临床。它通过指导人体造出来新冠病毒的刺突蛋白，也叫S蛋白。之后人体免疫系统就会针对S蛋白精准产生免疫反应，预防病毒感染。

根据相关资料，在应用初期，mRNA疫苗有效性高达95%。

这就是mRNA技术的来龙去脉和关键原理。

顺便说个获奖背后的故事，获奖的时候，这两位科学家他们甚至不敢相信是真的。卡里科说，她最初认为这“只是一个玩笑”。同样，魏斯曼说：“你知道，我有点欣喜若狂，然后难以置信，还有点怀疑有一些反疫苗者在恶作剧我们。但当我们看到公告时，我们知道这是真的，有一种奇妙的感觉。

好，这才是山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村。但毫无疑问，做对的事漫长而艰辛，需要坚韧、智慧和远见，这才有了他们今天的成就。

了解了这项技术的发展简史。那接下来，咱们就很容易理解这种技术到底前沿在哪儿了。

mRNA技术的优势与癌症疫苗

我总结了mRNA技术的三项突破性的优势。

首先，是快。

从历史上看，疫苗在顺利的情况下，平均制造时间也要10-15年。比如，从发现乙肝病毒，到造出疫苗就用了17年。但是，从找到病毒的基因序列，到造一段mRNA，指导人体合成出相应的病毒蛋白，总共只需要几周的时间。

你看mRNA技术，是有多快。而快就意味着，能拯救无数生命。

除了快之外，这种技术第二个优势，是安全性高。

mRNA进入到人体细胞后，不会插入到人的基因组当中。而且mRNA指导合成的蛋白又是人体细胞自己生产出来的，不会出现强烈的过敏反应，所以安全性有保障。而且，在真实世界，mRNA疫苗的全球应用，也已经证明了这种方法的安全性。

除了快和安全性好之外，这种技术在我看来，在未来，很大的潜力可能会用在癌症的治疗上。

我解释一下，癌症的发生发展过程中，有一项关键机制参与，这就是免疫逃逸。正常情况下，人体的免疫系统会监视体内的细胞，一旦发现癌变的细胞，就会展开有效杀伤。

免疫细胞怎么能区别正常细胞和癌细胞呢？就是要发现癌细胞和正常细胞不一样的抗原。我们也称为新抗原。但狡猾的癌细胞，会想方设法地逃过“监视”，从而给人体带来灾难。

所以，如何让免疫细胞重新识别癌细胞，产生免疫应答，是治疗的关键考虑之一。

mRNA技术制作癌症疫苗就有了优势。

怎么做呢？

首先找到癌细胞区别于正常细胞的抗原物质，也就是咱们刚才说的“新抗原”。

然后把能够指导合成这些新抗原的mRNA，注入患者体内，指导人体细胞大量合新抗原蛋白。

这些合成的大量的新抗原就可以激活人体免疫系统里B细胞和T细胞的免疫应答，从而增强病人对抗癌症的能力。

2023年发表于《自然》杂志的一项重磅研究，更是向“癌症之王”胰腺癌发起了挑战。在这项1期临床试验中，研究团队设计了可编码数十种新抗原的mRNA疫苗，以增强胰腺癌患者免疫系统对新抗原的应答。

研究结果显示，患者在接受免疫疗法与化疗联合治疗的同时，注射了mRNA癌症疫苗，结果大约有一半的患者对癌症疫苗产生了有效的免疫反应，并且在18个月的随访期没有复发。

这个试验证实了mRNA疫苗在治疗难治性癌症中的巨大潜力。

你可能已经想到了，既然能找到胰腺癌的抗原，那是不是也可以找到其他癌症的抗原？没错，目前，科学家们正在进行这样的探索，比如，不同的癌症，包括头颈癌，胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤等等。

另外呢，就在今年7月，魏斯曼等人在《科学》杂志上发表一篇论文，也探讨了这种mRNA技术，它用于治疗镰状细胞性贫血的可操作性。

当然，目前还没有确切的结论。咱们一起期待一下，mRNA技术在未来能大规模应用。

专家提醒

仇子龙教授认为，尽管这种技术已经在疫苗领域取得了突破性的进步，但是任何一项技术真正能造出药物，还需要很长的时间。而且，刚刚公布的那个临床试验，mRNA癌症疫苗治疗的同时也应用了免疫药物。

所以，客观地说，mRNA癌症疫苗的出现，只能说对于癌症治疗增加了一种可能的方法，真正突破尚需一段时间。

但毫无疑问，mRNA技术，不仅让我们有希望造出更好的疫苗，更有希望造出更好的药物。而我们这代人，我们的下一代人，都会因此获益。

好。

让人体造蛋白来治病，你有什么大胆的设计。还有哪些病的治疗会因为这种技术可能带来突破呢？

咱们在留言区一起大胆的开一下脑洞吧，没准，很快就能实现了。

我是薄世宁，咱们下节课见。