系统性红斑狼疮：如何应对紊乱的免疫系统？

我是薄世宁。欢迎来到《临床医学前沿报告》。

今天，我要和你同步的消息是治疗红斑狼疮的两款新药：一款叫泰它西普，它23年11月刚刚通过了完全上市批准。另一款叫贝利腾单抗，这是2022年过的审批。

说到红斑狼疮，就在刚刚过去的12月12号晚上，演员周海媚，不幸病逝，年仅57岁。有报道，她在生前就一直饱受红斑狼疮的困扰。最近几天，这个病的话题度还在持续飙升。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病。患者自身的免疫系统，持续地、错误地攻击自身的组织和器官，导致多个系统、多个器官损害。

这个病目前是没办法根治的。如果治疗不及时、不到位，会患对者的脏器造成损害，而且这个过程是不可逆的，最终会引起患者死亡。

根据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》的数据，目前在我国有超过100万红斑狼疮的患者，发病率居全球第二。咱们有必要对这个病，有更深的了解。

今天的报告，特别邀请了北医三院风湿科的姚中强主任，作为指导专家。

我们一起给你系统性地讲讲红斑狼疮的发病机制，它以前怎么治的，以及新药新在哪儿。

以前的治疗方法

好，咱们来先说一下，在以前红斑狼疮有哪些治疗方法，以及常规的治疗方式有什么优点，又有哪些不足。

既然红斑狼疮是一种自身免疫性疾病。那么，如果你是医生，你会怎么办？

你可能立刻就会想到，用药物去压制患者的免疫系统，免疫细胞的功能弱了，对器官的损害不就小了吗？

确实，常规疗法，包括糖皮质激素、免疫抑制剂，它们的作用原理都是降低患者整个免疫系统功能，减少抗体生成，进而减少抗体对组织和器官的攻击，最终达到降低炎症反应，保护器官的作用。

好，了解了常规治疗的作用原理。那么它们的效果怎么样呢？

研究表明，在我国，通过糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，红斑狼疮患者5年生存率从以前的50%~60%，已经升高到了今天的90%以上。红斑狼疮已经由以前的急性、高致死性疾病，转成了慢性、可控性疾病。

毫不夸张地说，这确实是非常大的突破。

但问题也来了。

无论是糖皮质激素，还是传统的免疫抑制剂，它抑制的是整个免疫系统。

你想，免疫系统里的淋巴细胞很多啊，那这些药无差别地攻击所有类型的淋巴细胞，既把那些“捣乱”的细胞打击了，也把那些人体负责预防感染的细胞也一起打击了。这样一来，患者感染的风险就会相应增加。

而且，你也知道，糖皮质激素长期、全身、大量应用也会存在一定副作用，包括股骨头坏死、青光眼、白内障、类固醇性糖尿病、继发性感染、高血压、高血脂和结核复发等等。激素的副作用你应该多少听说过。

所以，患者的病情得到了有效的控制后，激素就得减量。但减量后，副作用是小了，很多人又容易复发了。根据研究，红斑狼疮患者复发率高达60%以上，而且每多复发1次，未来患者的器官损害的风险就会增加，患者的寿命就会缩短。那就等于药一直不敢停啊，是不是很令人困扰。

总而言之，尽管红斑狼疮常规治疗的疗效大大提升了，但是仍然存在复发风险高、副作用明显这样的问题，还有巨大的未被满足的空间。

新药新在哪儿？

说完常规疗法，接下来咱们说说，治疗红斑狼疮的两款新药新在哪儿？

效果怎么样？

如果让我用一句话来概括新药新在哪儿，那就是“打得更准了”这五个字。为什么这么说呢？

咱们刚才说，糖皮质激素和传统的免疫抑制剂，打击的是整个免疫系统。

但研究发现，红斑狼疮患者之所以发病的一个环节，是一种免疫细胞——B细胞被激活了，然后会产生抗体，抗体攻击全身的器官，对人体造成损害。

B细胞是怎么被激活的呢？B细胞被激活，其中值得咱们今天了解的路径有两种。

• 第一种，B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulating factor, BLyS），与B细胞表面的受体相结合，进而激活B细胞。
• 第二种是增殖诱导配体(APRIL)与B细胞表面的受体相结合，进而激活B细胞。

而两款新药主要作用的就是B细胞，你说，跟抑制整个免疫系统比，是不是打得更准了。

接下来，我们详细说说这两款新药的作用原理。

新药泰它西普，作用原理是特异性与B细胞表面的某种受体相结合。结合后，刚才我讲到两种路径中的两种关键分子，B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体，都无法和这个受体结合了，那就不能继续激活B细胞了。

这相当于同时把这两条引起B细胞激活的路径都打断了。

而另外一款药贝利腾单抗，则是跟B淋巴细胞刺激因子相结合，阻止B细胞被激活。这款药是首个获批治疗红斑狼疮和狼疮性肾炎的生物制剂。2011年先在美国获批，随后2022年在我国获批。

如果你觉得我刚才说的这些分子的名字拗口，记不住，那也不要紧。你就只需要记住，这两款新药，都是通过精准地作用于B细胞被激活的路径，从而减少自身抗体生成，打得更准了。

那这些药的治疗效果如何呢？

泰它西普的III期临床试验表明，泰它西普加上常规治疗，也就是激素、免疫抑制剂，治疗52周，观测指标的反应率明显地高于对照组，也就是安慰剂加上常规治疗。安全性上，和常规治疗比差不多。

另外一款新药贝利腾单抗同样表现不俗。

2011年，《柳叶刀》杂志发表了一项临床试验。该结果指出，贝利腾单抗治疗52周，治疗效果高于常规治疗组。安全性也和常规治疗相当。

除了可以治疗红斑狼疮这个病本身，贝利腾还能治疗狼疮性肾炎，这是一种红斑狼疮患者最常见的严重并发症。

2020年《新英格兰医学》杂志发表的一项临床试验，结果指出，贝利腾加上常规治疗效果优于常规治疗组，新疗法减少了49%的肾病相关事件或死亡风险，而且安全性和常规治疗组没有显著差别。

这些临床数据表明，如果红斑狼疮患者和狼疮性肾炎患者，在已经进行了常规的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后，病情控制得不理想，可以加用新药泰它西普或者贝利腾单抗。

红斑狼疮治疗有何新进展

讲完了新药的原理和研究数据，接下来，我请姚中强主任，来跟你同步一下他对这两款新药的看法，以及分享一下红斑狼疮治疗的其他新进展。

姚主任说，毫无疑问，新药对于难治性红斑狼疮是重大的利好。但是新药目前也有局限性。比如，仍然需要联合应用。联合常规治疗，也就是糖皮质激素和免疫抑制剂。那这么做，还是会有一些患者不可避免地增加不良反应。

还有，尽管这些新药已经很精准地干预免疫细胞了，但仍然可能会增加感染的风险。

说到新进展，姚主任认为，未来，治疗红斑狼疮也有希望用上CAR-T细胞治疗这个方法。

咱们在往年的前沿报告中讲过这种技术。CAR-T疗法全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种治疗方法神奇就神在，它既不是一种手术，也不是一种化学药品，而是一种活的细胞。医生把病人自己的T细胞在人体外改造后，再回输到病人体内，让改造后的T细胞去杀伤肿瘤细胞或者其他异常细胞。

CAR-T曾经在治疗B细胞淋巴瘤、白血病中获得了很好的成绩。现在已经有个案报道，说一例难治性红斑狼疮患者，使用针对CD19的CAR-T细胞治疗获得了缓解。但是目前案例还不够，我们一起期待一下更多的临床数据。

总结

咱们总结一下，系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，其中B细胞被激活产生的抗体，会攻击人自身的很多系统、很多器官，最终给人带来损害。这两年的新药，泰它西普和贝利腾单抗，它们的作用原理，就是通过精准作用于B细胞，来缓解红斑狼疮患者的症状。

你对红斑狼疮这个病有什么了解？欢迎在评论区留言。我们一起讨论。

我是薄世宁，我们下一节报告见。