01｜现代制药的基本模式是怎样的？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

这是我们课程的第一讲，我必须先跟你说说新药研发的基本模式，有了整体的把握，再看后面的具体过程，脉络才清晰。

我把新药研发的这套基本模式，总结为三块基石，分别是：找到致病原因或者是与疾病相关的调控因素、建立动物疾病模型和使用系统性筛选。

听了这一讲你会发现，有了这三块基石的支撑，现代制药业才得以稳步发展到今天。

接下来，我就来为你依次展开。

找到致病原因，明确研发方向

“现代制药”其实并没有严格的定义。在这门课里，我把二战之后的制药工业模式归类为现代制药。

要讲清楚这第一块基石，也就是致病原因，或是与疾病相关的调控因素，我们得回到二战的前夜，从一个你可能很熟悉的故事讲起。就是英国微生物学家弗莱明偶然发现青霉素的故事，这是一个科学界广为流传的佳话。我在这里就不展开了。

可如果你对青霉素的故事了解得稍微深入一点，你也许会知道，弗莱明并不是最早发现这个现象的人。

但是，诺贝尔奖评委会还是在1945年，把生理学或医学奖颁给了他，因为他是第一个认定这个“意外发现”所代表的重要意义的人。

这是什么意思呢？我们把“弗莱明发现青霉素”当成历史上的一个分割点，看看青霉素发现之前发生了什么。

在青霉素发现之前，虽然也有不少药物被发现，但它们的发明人既不知道药物的作用机理，也不知道药物所针对疾病的致病原因。

在当时，要想研究某一种化学物质有没有疗效，要么是医生在临床实践中进行观察，要么是药学家在科学实验中捕捉一些“意外发现”，没有其他更可靠和系统的研究方法了。

而在19世纪末，因为法国科学家巴斯德和德国科学家科赫，证实了细菌感染是导致传染病的直接原因，所以当时的医药界相信，只要找到能杀死或抑制致病细菌生长的方法，就能治好这些传染病。而在所有寻找抑制致病菌生长方法的科学家里，弗莱明无疑是最成功的一个。

弗莱明的发现距离现在已经有几十年了，但直到现在，我们研发药物的时候，确定致病原因仍然有着十分关键的意义。

比如有一种我们曾经无能为力的疾病，叫脊髓性肌肉萎缩症。患者一般是婴儿，因为运动功能受损，患者可能连翻身都困难，非常痛苦。

而且得病后，婴儿基本活不过2岁。

这是一种遗传性疾病，要治疗，最好的方法就是修复基因。考虑到目前基因编辑技术的发展，我们还需要很长的时间才能安全有效地应用到人类身上。

但在2019年5月，美国食品药品监督管理局（FDA），已经批准上市了一款治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物。只需一次用药，它就可以向患者体内导入正常的基因，替换掉有缺陷基因，让患者恢复运动功能。

你看，我们的研发成功必须建立在，我们知道它是一种遗传性疾病的基础上。知道了哪个基因有问题，才能用药物去替代有缺陷的基因。

这和当年弗莱明发现青霉素的作用，本质是一样的，都必须先确定致病原因。

找到了致病的原因，或者是能调节和疾病状态相关的生物过程之后，药物研发就不再是漫无目标地误打误撞，而是开始了有针对性的寻找和研发。

所以我们说，这是现代制药模式的第一块基石。

建立动物模型，搭建研究平台

在二战之前，科学家要想知道某一种药物是不是安全有效，基本上只能直接在患者身上试验，风险是非常大的。

那在什么时候，这个情况有了变化呢？转折发生在一种药研发的过程里，它和青霉素一样，也是抗菌药，名字叫百浪多息。

它的发现者，德国生物化学家多马克和他的助手，引进了一个之前没有过的研究平台，奠定了现代制药的第二块基石。

为什么会想到引进这个平台呢？在寻找百浪多息分子的时候，多马克的团队有一个难题，就是要从有好几千种天然和人工合成的染料分子里，找出一个安全又有效的分子。还用老办法，总不能找好几千个患者来试验吧？

于是，多马克和他的助手们先是让小鼠感染了链球菌，然后把三千多个染料分子分别喂给这些染病的小鼠，观察哪些分子有效，而且没有毒副作用。

当时，科学家已经知道如何培养细菌，也知道如何接种，让动物染病，但是要做成相对稳定的，而且可以成批复制的实验动物，还是花了不少功夫的。后来医药界把这称为“动物模型”。

功夫不负有心人。1932年，他们终于找到了一个安全有效的化合物，也就是后来的百浪多息，开始了进一步的研究。

1935年圣诞前夕，多马克6岁的小女儿的手掌，不小心被针头刺入，引起了链球菌感染。她的病情迅速恶化，医生建议截肢以挽救生命。

绝望之下的多马克，把这个还没有进行过人体试验的百浪多息，直接给小女儿用上了。几天后，小女儿的感染消退了，也没有出现严重的副作用。

百浪多息从此走上了“神坛”，多马克也在1939年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

到了现在，动物模型依然是新药研发不可替代的研究平台。我们可以用动物模型研究更复杂的疾病，比如癌症，但本质上，它们和当初研发百浪多息的时候是一样的。

比如我举一个例子，目前最出名的动物模型，应该是“裸鼠的癌症模型”了。“裸鼠”的意思就是有免疫缺陷的小鼠，研究人员可以让这些小鼠患上各种癌症，然后用于癌症药物的开发。

这是我要说的现代制药的第二块基石：动物模型。如果说致病原因或者疾病调控的确立为新药研发指明了方向，那么动物模型的建立则是为新药研发提供了迄今为止仍旧不可替代的研究平台。

系统筛选，提高发现药物的效率

但就算有了动物模型，尝试把化合物一个一个地喂给小白鼠，再看小白鼠的反应，这效率也太低了。如果按这个方法，美国微生物学教授威克斯曼，不可能获得那么杰出的成就。

威克斯曼他做了什么呢？1938年，他开始了土壤微生物学的研究。

结果在之后的十几年里，竟然发现了20多个天然抗菌化合物，比如放线菌素、链霉素、新霉素。

威克斯曼教授还专门发明了一个新的词汇，也就是我们今天熟悉的“抗生素”，来描述这一大类药物。

你不觉得奇怪吗：弗莱明一辈子只发现了一个青霉素，而10年后，威克斯曼却迅速发现了20多个新型抗生素？我们来看看他是怎么做的。

当时科学家已经知道土壤里有很多种细菌，这些菌群之间有的相互依赖，有的势不两立，打得你死我活。所以威克斯曼认为，就像青霉素一样，某些菌落分泌出来的化学物质应该能杀死其他细菌，所以要想办法把它们一个一个地找出来。

但怎么找呢？你要知道，一克土壤就含有好几亿个微生物细胞，几万个不同的菌种。数量如此庞大的菌种，怎么做才能既没有错漏，还能高效地筛选出抗菌的化合物呢？

威克斯曼的独到之处，是从土壤样品中，成功地分离出了各种菌株。

这是一项含金量很高的技术，即使在今天，能在实验室里培养和研究的土壤菌种，大概也还不到全部菌种的1%。

把各种菌株分离培养出来，只是第一步。第二步，还要看它们之间的相互作用是什么样的。

为了提高效率，同时防止漏错，威克斯曼实验室建立了一套系统性的筛选方法，他设计了一个测试方阵——横向是从土壤里分离出来的菌株，纵向是不同的致病细菌。这样就把所有可能的配对都包括在内了，哪些是能抑制病菌生长的菌株，它抑制的细菌是哪一种，就会明确地展现出来。

凭借这种方法，1952年，威克斯曼因为找到了当时唯一能抑制结核菌的链霉素，获得了的诺贝尔生理学或医学奖。

威克斯曼高效的研究方法引起了当时医药界的关注，系统筛选也成了现代制药不可或缺的第三块基石。

在后面的课程里，你还会听到，制药界具体的筛选方法一直在不断地升级。

比如我们现在只要把化合物的各种指标输入电脑，就可以直接用电脑处理数据。未来，人工智能在药物筛选中也有巨大的潜力。新药研发现在对于系统筛选的依赖，超过了以往的任何一个时期。

小结

好，这一讲到这里就结束了，总结一下。

在20世纪的前半叶，医药界在努力寻找抗生素的过程中，建立起了以致病原因或疾病调控、动物模型、以及系统筛选为基础的工业化的现代制药模式。

不管现在，或未来的现代制药流程有多细致、多前沿，也都是在这三块基石的基础上发展起来的。

二战之后，现代制药工业经历了70多年的高速发展，新药研发的现状如何？未来我们又将如何制药呢？

下一讲，我们来详细说说这件事。我们下一讲见。