05｜新药研发的第一个化合物从哪里来？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

前面两讲，我们讲了新药研发项目立项的必要准备：要明确致病原因，或是和疾病相关的调控因素，要有低成本、高通量的动物模型，还要有分层次的系统性筛选。有了这些，项目成功立项了，但是我们还没开始做药，或者说设计新药。

从这一讲开始，我会从整个现代制药流程里，找出那些绕不过去的重要节点，为你展示立项后的制药流程。这一讲，我会用一个案例来帮你理解，一款新药立项后的第一步，如何寻找、挑选或设计出第一个化合物。

你也许会觉得，这个从0到1的过程，不外乎两种方式：一种是“发现”，比如发现像青霉素这样的天然产物，另一种是“发明”，用化学手段设计出一个新的药物。

但听过这一讲之后你会感受到，在新药研发的真实过程里，我们其实常常开始于“发现”和“发明”之间的中间地带。

从天然产物中发现第一个化合物

为了说明白这个中间地带，我要用降胆固醇的他汀类药物给你举例子。

它是历史上卖得最好的药物。这一点也不奇怪，因为长期以来，心血管疾病一直是人类的头号杀手，而胆固醇在动脉血管壁上的沉积形成斑块脱落被认为，就是导致心梗发作的直接原因。

要降低胆固醇，最直接的办法就是抑制体内胆固醇的合成。

1956年，科学家发现，胆固醇在合成的过程中需要一种还原酶。这个酶的全称是HMG-CoA还原酶，方便起见，在这里我就叫它“还原酶”。

他们认为，只要找到了这个还原酶的抑制剂，抑制住这种酶的活性，我们就有可能对胆固醇的生物合成进行化学干预了。

这个抑制剂从哪里来呢？在寻找抑制剂的过程中，打开突破口的第一个化合物，是被发现的。

这里我要提到一位日本的著名科学家，叫远藤章，他早先是东京农工大学的教授，后来加入了三共制药。

在1970年代，学术界和工业界都在设法寻找或设计这个重要的抑制剂，可是完全没有方向，无从下手。这位远藤教授突发奇想，认为在微生物世界中应该能找到天然的还原酶抑制剂。

因为胆固醇的生物合成是许多微生物赖以生存的生命线，那么反过来，通过抑制还原酶，进而抑制胆固醇的合成就很有可能成为另一些微生物的“化学武器”。

这个想法跟第一讲里，威克斯曼教授从土壤中寻找抗生素的想法，可以说是异曲同工的，但实际做起来却比寻找抗生素难多了。

为了找到这个天然的还原酶抑制剂，远藤带领他的团队用了两年多的时间，仔仔细细地筛选了6000多种不同的微生物，终于在1973年找到了一个天然的还原酶抑制剂，把它命名为“美伐他汀”。

找到了第1个，有了从0到1，第2个就容易了。

我的老东家默沙东制药的科研团队依样画葫芦，筛选了5000多个微生物发酵液的样品，在1978年也发现了一个与美伐他汀几乎完全一样的天然的还原酶抑制剂，把它命名为“洛伐他汀”。

美伐他汀和洛伐他汀都是天然产物，而且这两个化合物都没有再经过任何人工的化学修饰，就通过了所有我在上一讲里提到的各种测试，也叫临床前测试，直接进入了人体临床试验。

你也许会问，这是个例呢，还是常见的现象？

发现时间离我们稍远一点的各种抗生素，都是未经修饰的天然产物。

近一点的例子，除了他汀之外，癌症化疗药物紫杉醇是未经修饰的天然产物。再有，我们很熟悉的抗疟疾药物，青蒿素也是未经修饰的天然产物。

所以，天然产物直接成药虽然不是很常见，但绝非个例。你看，从0到1地研发新药，用“发现”的方法是走得通的。

根据反应机理设计苗头化合物

那么，有没有真正属于“发明”的例子呢？当然也是有的。

长期以来，学术界一直有人在研究，怎么根据酶反应的机理来设计它的抑制剂。

就拿上一讲说的DPP4这个蛋白质来说吧，我们现在已经清楚地知道了它是什么蛋白，会在什么反应里起作用，还知道这个反应会怎么进行。

那我们就可以根据它的反应机理，从头设计新化合物，实现对这个反应的抑制，而且成功率还蛮高的。

我们最终找到的那个化合物，在业界被称为Hit，有“击中目标”的意思。国内一般把它翻译成“苗头化合物”，指的就是发现了有效的“苗头”，“这些化合物很可能有效”的意思。

但是，这种完全人工设计出来的苗头化合物，也有显而易见的缺点，就是只适用于几类我们研究得比较透彻的蛋白质。

如果反应或作用机理没有研究清楚，成功率就会大打折扣。比如前面说的这个针对胆固醇的还原酶抑制剂，我们就很难从头设计。

另外，和天然产物相比，人工设计的苗头化合物一般还有一个大问题，就是后续研究的优化工作量会比较大，这当中的原理比较复杂，我就不展开了。但很显然，从0到1地研发新药，用“发明”的方式也走得通。

在化合物库中结合发现与发明

“发现”和“发明”都走得通，但就目前药物研发的情况来看，大部分药企都是从“发现”和“发明”之间的中间地带开始研发的。

这个“中间地带”，就是“既是发明又是发现”的途径。

我们之前提到过，出于成本、效率等方面的考虑，大的药企会储备自己的化合物库。在药企工作的科学家们会根据自己的要求，从库里筛选出合适的化合物，在此基础上进行设计和优化。

就比如我们上一讲说的“西格列汀”这个分子，虽然是默沙东的化学家设计出来的，但也不是凭空设计的，而是有一个模板，在这个基础上进行设计，不断优化，才设计出了西格列汀。

那么那个模板又是从哪里来的呢？

是筛选出来的，是在默沙东的化合物库里找到的，所以也还是“发现”的。只不过，这个源头不是天然产物，而是以前的化学家为别的项目设计和发明的人工化合物，所以这既是发明也是发现。

他汀的后续优化与成药

现在我们回到他汀类药物的开发。

1970年代后期，三共制药的美伐他汀首先进入了临床试验，但是在1980年突然终止了。虽然没有正式的文献报道，但是坊间流传的消息说，美伐他汀在动物安全的评价中，有慢性毒副作用，出现了癌症比例升高的严重问题。

这里我要插一句，如果你还有“天然产物毒副作用小”这种观念，应该把它彻底抛弃，有严重毒副作用的天然产物实在是太多了。

前面我说了，默沙东的洛伐他汀与三共的美伐他汀，在化学结构上“几乎完全一样”，用现有的任何一种人工智能算法来做预判，都会认为洛伐他汀也应该会引起癌症比例升高的严重问题。

但是默沙东的毒理实验数据，却没有显示出这个问题。你可以想象，默沙东在做这个毒理实验的时候一定是战战兢兢的，而监管部门在评审这个实验结果时，也一定是非常严格和非常仔细的。

但是，洛伐他汀的安全评价实验数据非常坚实，没有发现问题。1987年，洛伐他汀成为第一个获批上市的他汀类药物，获得了巨大成功。

几年之后，被发现的天然产物洛伐他汀经过一步化学修饰，而发明的“辛伐他汀”，显示出了比洛伐他汀更好的药效，获得医药界广泛认可，成为默沙东历史上的头号大药。

默沙东的成功，带动了整个他汀类药物的研发。2016年，全球他汀类药物的销售总额高达200亿美元。

在他汀上市以来的30多年里，美国65岁以上的人，服用他汀类药物的占比已经接近50%，而与此同时，这部分美国人的心脏病死亡率持续下降。

小结

他汀类药物的研发故事，到这里就讲完了，总结一下。

新药研发项目从0到1就是寻找可能成为新药的化合物，这是非常关键的一步，对他汀类药物来说这就是决定成败的一步。

这第一个化合物既可以“发现”，来自天然产物，也可以“发明”，来自人工设计。

但就目前药物研发的实际情况来看，大部分药企都是从“发现”和“发明”之间的中间地带，也就各个药企的化合物库开始的。

如果回溯整个他汀药物的研发历史，我可以说，最初三共制药的美伐他汀，其实在一开始就注定了不会有默沙东的洛伐他汀这么成功。

为什么我会这么说呢？听完了下一讲你就能明白了。下一讲，我们将在制药流程上走到下一个步骤，化合物的优化。我们下一讲见。