03｜为什么还有那么多病无药可医？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

前面两讲，我们回顾了新药研发的过去，展望了新药研发的未来。从这一讲开始，我们回到现在，看今天的制药企业，是怎么从0到1研发一款新药的。

对于新药研发，很多人都不理解，为什么世界上有那么多病无药可医？药企为什么不去做针对性的开发？

新药研发为什么要先查清病因

在我看来，这是因为新药研发不是在做产品，而是在做科研。

做产品，是在满足需求，发烧了需要降温，一条凉毛巾就能满足你的需求。但是做科研，只有找到了细胞或分子水平上的病变，搞清楚致病原因，现代制药工业才可能有针对性地介入，研发出安全有效的新药。

所以新药研发的起点，一定是确认导致疾病的原因，或是确定对疾病状态有调节作用的因素。这也是咱们在第一讲说的，现代制药的第一块基石。

那我们这一讲就来详细说说，致病原因到底是怎么发现的。

我们前面讲过，在制药业发展非常活跃的二战之后，一个科研小组就能找到几十种抗生素。

这是因为抗生素都是抑制细菌生长的药物，被用来治疗细菌感染性疾病。细菌感染性疾病是病理学上最直观、最容易理解的一种，致病源很明确。所以，药物研发的目标也很明确，就是抑制或清除这些致病源。

而困扰现代人的，大部分是退行性疾病，也就是所谓的慢性病，比如高血压、糖尿病。退行性疾病的种类很多，病变各不相同，非常复杂，最重要的是，我们目前对这些疾病在细胞或分子水平上的致病原因了解还很少。

比如，我们知道吸烟会增加肺癌的发病率，但是戒烟显然不会使肺癌消失。引发癌症的直接原因是自身细胞的变异，如果不知道细胞为什么出现变异，科研人员就没有办法研发对症的药物。

还有一类更特殊的疾病，就是遗传病。过去我们对它的发病原因一无所知，走过很多弯路，但今天我们对它的发病原因已经很了解了，知道是由患者父母所携带的致病基因传给子女而引起的。

对遗传疾病用药的研发过程，特别能体现新药研发不是在做产品，而是做科研。所以我们就从一个遗传病药物研发的例子开始讲起。

戈谢病：从病例记录到寻找病因

1882年，法国一位名叫菲利普·戈谢的医学生在实习期间遇到了一个古怪的病例。

他在毕业论文里对这个病例做了很详细的描述，病理解剖的结果显示，患者的内脏器官出现了多种非常特殊的病变，比如脾脏和肝脏的肿大。虽然刚开始的时候，患者被怀疑是得了癌症，但患者直接的死亡原因却是败血症。

有了这第一例之后，医学界就开始注意了，相同病例从临床表现到家族病史都有了更为详细的记录和报道。

20年后的1902年，一个叫布里尔的美国病理学家仔细研究了这些记录和报道后提出：这是一种遗传病。布里尔首次把这种相当罕见的遗传病称为“戈谢病”，以纪念戈谢医生的发现。

脾脏和肝脏肿大是戈谢病最独特的症状，有关戈谢病的研究和治疗也就从这里开始了。

因为当时没有其他的信息，戈谢病的治疗主要以直接消除或缓解症状为目的，比如患者的肝脏、脾脏肿大，医生就会建议做切除或者移植；再比如骨骼和关节出了问题，就做骨科的修复手术，等等，是很典型的头疼医头、脚疼医脚。

你看，这就是一种典型的“做产品”的思路。

在这种情况下，我们能开始做药了吗？答案是不能。

尽管戈谢病药物的市场是明摆着的，但是我们对于能满足这个市场的“产品”却一无所知，根本无从下手。我们必须做进一步的科学研究，才能找到一个切入点。

找到关键酶，确定研发方向

但是，药物研发毕竟是科学研究，不是产品设计。我们真正找到“做科研”的方向，足足过了32年。到1934年时，戈谢病的研究终于取得了突破性的进展，深入到了分子水平。

有位法国化学家在仔细研究了戈谢病患者的脾脏和肝脏样品之后，发现导致这两个脏器肿大的原因，是一种叫作“葡萄糖脑苷脂”的脂肪类物质的积聚。

戈谢病的其他典型症状，比如血小板减少、贫血、疲劳、骨骼疼痛和病理性骨折等问题，也都是这种脂肪类物质的聚积引起的。

这说明戈谢病很有可能是因为葡萄糖脑苷脂的合成或者代谢出现了问题，不是合成的量太多了来不及清除，就是降解受到了阻碍，造成体内的滞留。

研究到这一步，我们能开始做药了吗？答案还是不能，在没彻底搞清楚是“合成太多”还是“没及时降解”之前，我们还要等一等。

这个问题听上去好像并不是很复杂，但科学家获得有说服力的研究结果又等了整整31年！

你看，找出致病原因真的是一项长期而又艰苦的基础科研工作。

1965年，美国生化学家布雷迪的研究团队终于确定，戈谢病患者体内葡萄糖脑苷脂的累积，不是因为生物合成过量，而是因为它的降解出现了问题。

这个研究团队在葡萄糖脑苷脂的代谢途径上发现了一个新的蛋白质，对葡萄糖脑苷脂的降解起着非常关键的作用。研究团队把它称作“葡萄糖脑苷脂酶”。

在戈谢病患者体内，这种酶对葡萄糖脑苷脂的降解能力只有正常人的10%到20%。

到这里，我们对戈谢病的认识又进了一大步，治疗戈谢病的问题也变成了，有什么办法能提高这种酶的活性呢？

这个时候，距离第一例戈谢病患者被记录，已经过去了整整83年。

现在我们能立项做药了吗？应该是可以了。

因为我们可以合理地猜测，最直接的药物治疗方案，就是给患者补充有活性的葡萄糖脑苷脂酶，所以这个能满足戈谢病治疗药物市场的“产品”，很可能就是葡萄糖脑苷脂酶本身。

也就是说，经过83年的长期研究，我们才终于从早期的对“症”治疗发展到了对“因”下药。

从确定病因到做出有效药物

但找到了病因，就皆大欢喜了吗？不是。从确定了科研的方向，到具体的实施，把药做出来，又经过了一段漫长的时间。

8年之后的1973年，布雷迪团队用好不容易积攒起来的一点点天然的葡萄糖脑苷脂酶，开始了一项小规模的临床试验，但是结果却不尽人意。大部分戈谢病患者在接受治疗之后，居然观察不到疗效。

当然，这在新药研发过程中是常有的事，科学家们只好重新回到实验里继续研究，寻找原因。

与此同时，分子遗传学研究显示，戈谢病患者体内编码葡萄糖脑苷脂酶的基因发生了功能缺失性的变异，导致了酶活性的下降。换句话说，戈谢病患者自身的葡萄糖脑苷脂酶是活性低下的“次品”。

到这里，戈谢病的发病原因算是基本搞清楚了：位于1号染色体上的葡萄糖脑苷脂酶的基因发生了功能缺失性变异，根据具体变异的不同戈谢病又被细分为I型、II型或III型。

在戈谢病发现整整一个世纪之后的1981年，美国几位名牌大学的教授强强联手，成立了健赞公司，主打戈谢病药物，工业界才正式开始介入。

新的研究结果显示，早期葡萄糖脑苷脂酶的临床试验失败，很可能是因为血液里的天然葡萄糖脑苷脂酶不能进入到体内的特定部位，所以不能正常工作。

而解决这个问题，需要用化学方法对葡萄糖脑苷脂酶进行结构上的微调。

这又是一件说起来容易做起来难的事，里头有不少科学和技术上的难点，我这里不一一展开了。单从时间上看，第一代葡萄糖脑苷脂酶替代药物花了整整十年，于1991年在美国上市。

这款药是从婴儿出生后的胎衣中提取的天然葡萄糖脑苷脂酶，然后进行化学修饰才得到的。由于含量极低，治疗一个成年戈谢病患者所需的药物，每年必须从几百吨的胎衣中提取，工序极其复杂，成本非常高。

第二代戈谢病特效药伊米苷酶是1995年上市的，这是一款升级换代产品，是采用生物工程技术工业化生产的，极大地降低了成本，根本性地改变了戈谢病的治疗。它也是大众视野里，第一款治疗戈谢病的特效药。

值得庆幸的是，在过去的100年中，基础生命科学取得了极大的发展，从1981年美国发现第一例艾滋病到1995年底首个抗艾滋病毒药物上市，只用了15年。

但是还有很多疾病，比如阿尔兹海默症，我们仍然所知甚少，不知何时才能真正开始研发对因的有效药物。

小结

好，这一讲到这里就结束了，总结一下。

新药研发不是在做产品，而是在做科研。做产品是对症治疗，做科研却是对因治疗。只有找到了细胞或分子水平上的病变，现代制药工业才可能有针对性地介入，研发出安全有效的新药。

所以说，新药研发的第一步，一定是先确定致病原因，或是对疾病状态有调节作用的因素，基础生命科学研究才是现代制药工业的基础。

下一讲，我将通过一个完整的案例，讲讲在基础生命科学研究取得突破之后，药企如何判断要不要继续深入，从零开始研发新药。