06｜怎样保证药物既有效又安全？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

上一讲，我们讲了新药研发怎么完成从0到1，关键步骤就是找到可能成为新药的化合物。不过，找到这个化合物，只是整个制药流程的起点。

虽然也有这样的情况：找到了天然的化合物之后，未经优化就通过了临床前研究，直接进入了人体临床阶段，成功上市。但这并不常见，我们要说的还是最普遍的情况。

大多数的新药研发项目，从发现值得优化的化合物，到最终研发出新药，这个过程中还有一个步骤，可以说是药物化学家最主要的工作，就是优化这个化合物。这部分工作称为“药物化学”，简称是“药化”。

药化的终极目标很明确，就是让药物既有效又安全。这一讲，我会从一个抗哮喘药物的案例，带你看看在制药过程中药物化学家如何让药物既有效又安全。

构效关系：优化先导化合物

既然终极目标分成了“有效”和“安全”两部分，那我们就分开说，先来看“有效”的部分怎么达成。

一般来说，药物化学的第一阶段重点就是优化有效性，争取获得在动物模型上有显著效果的化合物。我本人就是一个药物化学家，我们最主要的一个工作叫作“构效关系研究”，意思就是“研究化合物结构和药效的关系”。

我拿具体的工作给你举个例子。

开始工作的时候，我们会拿到一个化合物，这个化合物在前期的工作里已经被确认，是值得继续修改和优化的，我们叫它“先导化合物”。

一般药物化学的团队会人为地把这个化合物分成几个部分。在前面的课程里我提到说，降糖药西格列汀的先导化合物就被分成了左右两个部分，我的任务就是优化右边的这一部分，看看右边结构上的变化对整个化合物的活性，或者其他参数有什么影响。通过这样循环渐进式的优化，我就能找出这个化合物右边的最佳结构。

当然另外一部分，化合物的左边，同样需要优化调整，团队里另一些药物化学家就负责承担那部分工作。

两边都优化完成后，再把这两个部分的结构整合起来，检验整体优化的效果。这个过程就是“构效关系研究”。实际过程当然没有这么死板，还是有相当灵活性的，有什么好的主意都可以尝试。

从靶点活性到临床药效

那怎么提高化合物的有效性呢？

第一步，就是看化合物在体内起作用的位置，也就是“靶点”上的活性有没有提高。我拿治疗哮喘最常见的药物，顺尔宁举个例子。

从1930年代开始，有一类叫“白三烯”的化学物质一直受到哮喘病研究人员的重视，它会和人体内的白三烯受体相结合，让血管强烈收缩，诱发哮喘。

1970年代末，业界逐渐接受了一个大胆的假设，如果有药物可以阻止白三烯和它的受体相结合，也许可以治疗哮喘。我们把能阻止它们两者相结合的药物，叫作“白三烯受体拮抗剂”。

根据这个假设，一些药企就开始立项研发药物，我的老东家，默沙东就是其中之一。对于这个项目来说，检测药物的有效性，就是检测各种化合物在阻止白三烯和受体结合的时候，活性够不够强。

随着化合物活性的提高，测试项目就会逐渐增加，新设计出来的化合物不停地被筛选、不断地被淘汰。虽然研究工作很艰苦，但第一阶段优化的成功率还是很高的。以现在大药企的研发能力，药化团队早晚能设计出新的化合物，达到预设的那个体外活性目标，当然也会包括其他一些相关的指标。

1980年代中期，默沙东的药化团队完成了先导化合物的优化，把第一代的两个白三烯受体拮抗剂候选药物，先后推上了临床试验，一个做口服药，另一个做吸入药。

但问题是，我们很快发现这两个化合物的药效，远远没有达到临床应用的标准。原因之一是口服或吸入之后进入血液的药物成分太少了，所以药效不好。

这里我要特别说明一下，项目进入到临床阶段，候选药物已经通过了严格动物药效试验和安全评估。但化合物在体外活性高，不等于在动物身上的药效就好；在动物身上的药效好，又不等于在人体的药效也好。所以，临床试验失败仍旧是一个大概率事件。

又经过了5年的继续优化，到1989年，默沙东的第二代白三烯受体拮抗剂候选药物，再一次进入了临床试验。这一次，成功达到了预期的药效。

但是，问题又出现了。在高剂量的安全评价试验中，这个候选药物引起了大鼠的肝部肿大，临床试验立刻就被叫停了。

安全窗口：在有效与安全之间优化

这就到了我们要说的另一个部分，药化的另一个目标，安全性。这也是药化工作第二阶段的重点，在保证有效性的前提下，提高安全性。

在这里，我要给你介绍一个很重要的概念，叫“安全窗口”或者“安全指数”。这是一个比值，是最高无副作用剂量和最低有效剂量的比值，在这两个剂量之间，药物是既有效又安全的。

比如说，服用10毫克刚好可以观察到药物起效了，而服用100毫克刚好会出现副作用，那么这个药物的安全指数就是100除以10，等于10。我们会说，这个药的安全窗口是10倍。

很显然，安全窗口越大的药物，安全性就越好。平时我们经常听人讲，癌症化疗药物的毒性都很大。如果你想显得内行，就可以说“化疗药物的安全窗口都很小”。

回到哮喘药的例子上。在以安全性为主的优化过程中，项目组发现了大鼠肝肿大的原因，是肝脏里的过氧化物酶体增殖引起的。这个“过氧化物酶体”你不用管它是什么，总之是它的增殖给肝脏带来了副作用。

那要提高安全性，就要回到我们前面讲的“构效关系”研究里，只不过现在的重点是，化学结构和副作用的关系，我们需要研究怎样的化学结构，不会引起过氧化物酶体增殖。

在这个过程里，项目组也会研究其他的毒副作用，包括所有已经出现的，和可以预计到的毒副作用。比如基因毒性、心血管毒性、药物相互作用，等等。

在这一步，项目失败的概率依旧很高。因为化合物一旦进入血液循环之后，可能给身体的任何部位和器官带来副作用。所以这个阶段的随机性很强，经常会有意想不到的毒副作用出现。

我们默沙东同事们把这个阶段戏称为“混沌区间（Zone of Chaos）”，因为你不知道哪里会出问题。但最后成为上市药物的那个化合物分子，都是在这个阶段被设计出来的。

1991年，默沙东项目团队终于从有效与安全的夹缝里，成功穿越了这片“混沌区间”，把第三代白三烯受体拮抗剂的候选药物推进了临床试验。数据显示，口服剂量从2毫克一直到800毫克都没有发现副作用，而有效的口服剂量只要5到10毫克。也就是说，它的安全窗口接近100倍！

你可能对“100倍”这个数值没有体感，但是我可以告诉你，有些癌症化疗药物的安全窗口只有2倍。像这种安全窗口很狭窄的药物都会有特殊的监管要求，比如必须在严格监控下用药，以防因为患者个体差异而出现不测。

1998年2月，哮喘药顺尔宁上市，成年人以及6岁以上儿童被批准可以使用。2000年6月，美国FDA进一步批准，1岁以上的幼儿可以使用，后来还批准了6个星期以上的新生儿也可以使用。

我们能看出来，顺尔宁是一个非常安全的哮喘病药物。

结构空间与药物化学家的创造

咱们前面说了，不管是提高有效性还是安全性，都和药物分子的结构有关。那些能同时满足“有效”和“安全”两条标准的分子结构如果存在，那就应该不止一个，而是一个集合，我们把这个集合称为“结构空间”。

那么问题来了，能同时满足“有效”和“安全”两个标准的结构空间，存不存在，是大还是小，由什么来决定呢？它是由药物靶点本身的性质决定的。

有些靶点，比如有些癌症化疗药物的靶点，它们本身允许的安全窗口就非常小。

这么说你可能有点难理解，那我们说得极端一点，有不少靶点根本就没有安全窗口，只要你对这个靶点进行化学干预，就必然会出现毒副作用。所以，对这些靶点是不能用药的，安全有效的结构空间就不存在了。

反过来看另一些靶点呢，比如顺尔宁的靶点，白三烯受体，本身允许的安全窗口很大，这时，决定结构空间的因素就是这个靶点对化学结构的选择性了。意思就是，看什么样的化合物能对这个靶点起作用。

从理论上讲，这个结构一定存在，但是能不能找到，在很大程度上取决于先导化合物的结构。如果先导化合物把整个团队带偏了，就会走很多弯路，甚至找不到这个既安全又有效、可以成药的结构空间。

顺尔宁的这个药物成功上市了，但在以这个先导化合物为起点结构空间里，有没有副作用更小的结构？有没有药效持续时间更长的结构？

这都是药物化学家进一步的研究方向。

在最后，我还想跟你说说我的工作。在默沙东工作的时候，我每天早上走进办公室，就要打开项目的数据库，看看哪些新化合物的活性提高了，哪些新化合物的活性降低了，还有其他各种参数，然后再根据这些数据来设计新的化合物。

这么听起来，你可能会觉得药物化学家的工作重复性很高，很枯燥。

但实际上，这是一项创造性很高的工作，药物化学家的主要精力是在思考如何设计能成药的新化合物。通过构效关系研究，药物化学家试图在有效性和安全性所允许的结构空间里，设计出新型的药物分子，这是药物研发科研模式的核心。

我刚刚入行的时候，一位老资格的前辈鼓励我：没有人能说出哪一个化合物肯定行，也没有人能肯定它一定不行。发挥你的想象力吧，天空才是你的边界。

小结

到这里，咱们总结一下。

药物化学的核心就是在“安全”和“有效”之间找到合适的结构空间，而这个结构空间是不是存在、以及这个结构空间的大小，是由靶点和它的先导化合物共同决定的。

下一讲，我将通过一个新的案例，讲讲新药研发作为商业模式的核心：知识产权保护。我们下一讲见。