07｜为什么说知识产权是制药工业的生命线？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

上一讲，我们介绍了药物化学家怎么设计安全有效的创新药物。

如果这个候选药物通过了动物的模型试验，也通过了各种安全评估，从研发流程上讲，下一步就是临床试验了。

但是在实际的操作中，在临床实验之前，还有很关键的一步必须完成，那就是申请药物发明专利。这是关系到制药公司能不能赚钱的大事，被视为“制药工业的生命线”。

这一讲，我会通过一个案例给你分享一下，知识产权保护在新药研发中的重要意义。

索非布韦：收购的究竟是什么

咱们从一次在当时很受争议的收购开始讲。

2011年，美国吉利德科学公司花巨资收购了一家叫作Pharmasset的小型生物医药公司，总交易额超过110亿美元。

听到这里你可能会好奇：这家小公司是有什么先进的技术，或者是什么好的产品值110亿美元吗？

答案是，没有先进的技术，也没有上市的产品，只有一个代号为PSI-7977的实验药物，正在进行以丙型肝炎为适应症的临床试验。

初步的结果相当不错，但最后能不能成药还是个未知数。

而且，代号PSI-7977这个化合物根本就不是Pharmasset这个小公司合成的，而是上海的一家新药开发公司，叫药明康德，首先合成的。

2004年，Pharmasset和上海的药明康德签订合作协议，外包合成他们设计的化合物，代号PSI-7977的化合物就是其中之一。我估计，当年药明康德在接受这个化合物的合成委托时，合同上的报价是不会超过两万美元的。

那怎么从Pharmasset购买就要100亿了？

其实，以吉利德公司这样大型制药企业的科研能力，自己合成这个化合物，5万美元的成本怎么也拿下了，何必花大钱去收购一家公司呢？

其实，吉利德公司这100多亿美元，既不是买技术，也不是买PSI-7977这个化合物，而是买下了原本属于Pharmasset的几份法律文件：PSI-7977的化合物发明专利以及其他相关的专利。

这几份发明专利是不是值100多亿呢？

当时华尔街分析师有很大的疑问，他们预计，就算这个化合物能顺利上市，峰值销售额大概也只能在36亿美元。

那实际情况到底是怎样的呢？

2013年底，属于吉利德公司的PSI-7977在美国顺利获批上市，取名“索非布韦”，用来治疗丙型肝炎。

因为索非布韦的疗效大大好于当时已有的药物，它在2014年的销售额就突破了百亿美元，成为超级重磅大药。

2015年，包含索非布韦的产品线总销售额高达191亿美元，创下了小分子药物年销售额的新纪录，给吉利德公司带来了巨大的利润。

这么听起来，好像让吉利德公司赚得盆满钵满的是索非布韦这个药物。其实不是。

你想，这么赚钱的药，每家公司都抢着去生产才合乎情理。激烈的竞争会迅速压低药物的价格，那些因为研发药物而付出巨额成本的公司，可就遭殃了。

专利保护怎样支持创新投入

但关键就在于，Pharmasset提前申请了专利。

从600年前的1421年第一个有记录的发明专利到现在，世界上所有主要国家，当然也包括中国在内，都建立相当完善的专利法，保护发明和创新，擅自生产和销售在专利保护期内的产品都是违法的。

所以，拥有索非布韦发明专利的吉利德公司，就拥有了在专利保护期内独家销售这个药物的权力，其他人眼看着它日进斗金，却没法分到一杯羹。

PSI-7977这个化合物本身就值几万块钱，而把它用作丙肝治疗药物的专利却值百亿美元。药企能挣钱不是因为这个药物本身值很多钱，而是因为，药企拥有了在专利保护期内独家销售这种药物的权力。这也就是为什么我说，知识产权是新药研发的生命线。

离开了专利保护，药物本身的价值不足以维持创新研发的投入，所有创新药企都会破产，没有哪一家能够幸免。这对新药研发来说是毁灭性的，也必将对人类的健康产生严重的负面影响。

当然，索非布韦这个药是个例中的个例。对药企来说，不是说所有的专利都一定能赚到钱，绝大多数的专利是不值这么多钱的。

“知识产权”这个概念在中国的历史不长，很多人对尊重和保护知识产权往往也不够重视，有些人认为它阻碍了中国经济的高速发展，甚至还有一小部分人为了牟利故意侵犯知识产权。在我看来，这些都是非常错误的。

正是因为有知识产权的保护，经济的高速发展才能持续。一方面它保证了创新和发明人的回报；另一方面，也是更重要的，它能够吸引更多的资本投入到创新和发明中来，构成高速发展的良性循环。

从吉利德的案例我们可以看出，在新药研发的专利当中，化合物的原始设计是非常重要的，至于是谁把它合成出来、怎么合成出来，都不那么重要。

索非布韦这个化合物是Pharmasset公司的科学家设计的，所以专利权就归人家所有。虽然药明康德的化学家在合成这个药物时也做出了一定的贡献，但还是算不上共同发明人，不能分享专利。

申请药物专利需要哪些条件

既然原始设计这么重要，那什么样的化合物设计，在新药研发领域能够申请专利呢？

最重要的，当然就是这个化合物得“有用”。设计出了一个化合物，并且把它合成出来了，但如果不知道它有什么用，是不能申请专利的。

所以，在申请专利之前，Pharmasset的科学家必须做一些基本的测试，表明这个分子对于丙肝病毒有抑制作用。化合物的潜在的应用价值体现出来了，就可以申请专利了。

尽管在这个时候，这个化合物在人体内是不是有效，是不是安全都还不知道，但专利权益的诉求已经明确了：“用PSI-7977来治疗丙型肝炎是我的发明。”这就可以申请专利。

药物发明专利的申请一定是在开始临床试验之前的。

原因第一当然是因为要抢时间。一个热门的靶点几乎肯定有很多家制药公司同时都在研发，很容易发生“撞车”，所以专利申请一定赶早。

而且，临床试验耗资巨大，在没有获得专利授权之前，公司一般都不会去冒这个险，到头来为他人作嫁衣裳。

申请专利的第二个条件，就是新颖性。任何一份专利的申请要想获得授权，必须有“新颖性”，也就是说你必须是第一个，否则就不属于“发明”了。这我就不多说了。

但要注意的是，光有新颖性还不够，你的这项发明还必须具有“不明显性”。

什么是“不明显性”呢？意思是说，对于这个领域的专家来说，这个发明不是显而易见的。

举个例子，如果你根据索非布韦的分子结构，做一点小的修改，发现它依然有抑制丙肝病毒的作用，你是不是也可以申请专利呢？绝大多数情况下是不行的。

为什么呢？我在上一讲，曾经给你介绍了药物“结构空间”的概念。

针对某个靶点，能同时满足“有效”和“安全”的化合物应该有很多。

而索非布韦的化合物专利，已经覆盖了相当大的化学结构空间，属于这个结构空间里的化合物，都过不了“新颖性”的关。因为索非布韦的发明人早就说了，这些化合物都有可能成为治疗丙肝的药物。

这个时候，你可以在这个基础上继续修改，直到专家们认为你得到的结果不再能直接推断出来，这时你的发明才可以申请专利。

这其实就是新药研发中打破专利，研发“后续专利药（Me Too Drugs）”的过程，目前中国药企在研的项目几乎全都是这一类。因为有原创药的前车之鉴，它们可以少走一些弯路，比较适合中国目前的国情。

后续专利药、仿制药与保护期

这里我需要说明一下，后续专利药跟“仿制药”是不一样的，它们仍旧是创新药，有属于自己的知识产权。而仿制药，只能在原研药物专利保护期过后，才可以进行生产和销售。

目前药物专利的保护期是20年。请注意，这是从申请专利的时候开始计算的，而不是从药物上市的时候开始计算的。

前面我说过，新化合物专利的申请肯定在临床试验开始之前，如果临床试验和审批上市用了8年的时间，那么上市之后的专利保护时间就剩下12年了。

索非布韦的化合物专利是2009年申请的，所以保护期到2029年截止。

保护期过了之后，仿制药的生产商就可以生产和销售仿制的索非布韦了。

小结

总结一下这一讲的内容。

能申请专利的化合物的结构，必须满足三个条件：要有用，有新颖性，还要有不明显性。

药企能挣钱不是因为这个药物本身值很多钱，而是因为药企拥有了在专利保护期内，独家销售这种药物的权力。

所以我们才说，制药工业的生命线不是药物本身，而是药物的知识产权。

药物的专利保护，除了最初的化合物专利之外，还会有一系列后续的相关专利，从生产工艺到晶体结构，再到药物制剂，等等。我查了一下，吉利德公司所拥有的有关索非布韦的发明专利，就超过了20项。

你也许会问：其他的这些专利，比如生产工艺和药物剂型的专利也很重要吗？下一讲，我就来回答这个问题。