04｜新药研发项目怎样才能成功立项？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

上一讲我们讲到，只有找到了细胞或分子水平上的病变，现代制药工业才可能有针对性地介入，研发安全有效的新药。这一步，也是我们第一讲说到的新药研发的第一块基石。

但是，就算找到了第一块基石，也不代表研发针对这个病因的药物项目可以立项，开始研发了。因为立项就意味着要开始投入大量的时间和金钱，这对每个药企来说，都是一项重大决策，必须谨慎对待。

那还需要满足哪些条件，才能成功立项呢？答案要围绕着新药研发另外两块基石来回答，一个是动物模型，一个是系统筛选。

如果说基础科研的突破为新药研发的项目指明了方向，那动物模型和系统筛选，就为新药项目的立项铺平道路。这一讲，我会通过一个案例来详细说说这个事儿。

这个案例比较特殊，是我在默沙东工作时亲身参加的项目。这个药你很可能也听说过，就是治疗2型糖尿病的一线药物，西格列汀。所以，你接下来听到的，有一些是我作为当事人的回顾。那我们现在开始。

动物模型：兼顾低成本与高通量

当年西格列汀的立项，就满足了这两个条件。先来说，在动物模型的建立上，我们需要有哪些考量。

糖尿病药物的市场巨大，所以长期以来一直是医药学研究的热门，有关糖尿病动物模型的研究也有相当长的历史了，有很多不同的动物模型可供选择。

比如说，你可以用正常的动物做研究，观察和某个疾病相关的生理指标如何变化。就糖尿病来说，我们就要观察用药前后血糖的变化。

再比如，你还可以想办法让实验动物患上相关的疾病，然后给它们吃实验药物，看看有没有效果。对于小白鼠来说，只要用高脂肪食物连续喂养几周，它们血糖调控的敏感度就会明显降低。

这些都很容易理解，但如果从“立项”的角度来看，“好”的动物模型还要满足一些更普遍的要求。

比如说，模型不能太贵，这个好理解吧，它在很大程度上决定了项目的成本。任何一个项目都是有预算的，而动物实验又非常昂贵。

比如做这么一个实验，测试狗服用了某个药之后，药物会在它体内吸收多少，怎么分布，怎么代谢等等规律。我们把这类实验叫“药代动力学”实验，这是新药研发里很基本的实验，但这一个实验，你只检测了一个化合物，就大概要花1.5到2万美元。

那你要想测试100个化合物呢，那就得200万美元。如果你的经费只够测试几个化合物，那也就谈不上什么系统性筛选了，成功率肯定是上不去的。

再比如，动物模型必须有足够大的“通量”。“通量”的意思是说，在一定的时间里，比如一个星期或者一个月里，这个模型能测试的化合物数量。A模型在一个星期里能测试10个化合物，B模型能测试100个，那我们就说B模型的通量更大。

你肯定听出来了，这在很大程度上决定了项目的推进速度，通量越大，项目推进的速度就越快。

低成本、高通量，这两条标准是动物模型的“金标准”。筛选糖尿病药物的动物模型“金标准”，是小鼠的葡萄糖耐受试验，它就满足了这两个要求。

女性在怀孕期间，就会接受葡萄糖耐受试验，看看是不是有妊娠糖尿病发生。做这种测试，医生会先让孕妇喝一大杯葡萄糖水，1小时后采血测量血糖。

小鼠葡萄糖耐受试验的原理是一样的，只是实验更仔细，会在很多个不同的时间点采集血样进行分析。通过随机分组，我们可以比较服药组和对照组的血糖，看看两者有没有显著的区别，这样就可以推断化合物的降糖效果。

分层筛选：从体外测试到动物实验

有了这个动物模型，我们是不是就可以进行下一步，系统筛选了呢？

理论上是可以了，但实际操作起来还是有难题的。

虽然我们在动物模型的选择上，尽量选了“低成本”“高通量”的模型，但如果每一个新设计的化合物都要用动物模型去筛选的话，还是太贵，也比较慢。有没有成本更低、速度更快的筛选方法呢？

现代制药的解决方法，是把筛选模式再分了好几个层次，从低成本、高通量的体外筛选开始，逐步向高级的动物模型递进。

就比如，一开始只是做生物化学测试，然后在细胞层面筛选，逐渐过渡到喂给小白鼠。和小白鼠比起来，细胞的繁殖速度快，各种条件也更好控制，筛选的成本当然就更低，速度也更快。

具体到2型糖尿病的药物筛选上，我们是怎么做的呢？

我得先跟你说一些背景信息。2000年前后，科学家发现有一种特殊的蛋白质，和血糖的调控有关系。这种蛋白质的名字叫二肽酰肽酶4，名字有点复杂，我们后面就叫它的英文简称，DPP4。

他们发现，只要抑制了这个蛋白质的活性，血糖就能降下来。这之后，几乎所有的大药企都先后成立了这个研发项目，就是把DPP4抑制剂，用在治疗2型糖尿病上。

默沙东在DPP4抑制剂项目上，第一轮筛选就没有直接在动物身上看效果，而是选择直接测定新化合物对DPP4活性的抑制。因为这种方法可以让一个有经验的实验员每周测定上千个化合物。

经过了这种体外测试之后，我们会把抑制效果好的化合物挑出来，再去做动物实验。但还不是直接就去做小鼠的葡萄糖耐受试验，而是先做一个前面提到的“药代动力学”实验，看看这个化合物给小鼠吃下去之后都去哪了：吸收了吗？有多少比例进入了血液循环？能在血液里待多久？等等。

获得了这些参数之后，我们结合之前的体外实验数据，推断这个化合物在什么剂量下应该会出现药效，然后再用葡萄糖耐受试验去核实。

当时我们团队每周都会从上百个新化合物中，挑选几个去做药代动力学实验，通过之后再做葡萄糖耐受试验。

你看这个比例，能到小鼠那里的，已经只有百分之几的化合物了。

安全性筛选：剔除不需要的作用

我在前面的课程里说了，新药研发永远要保证“有效”和“安全”两条标准。

我刚刚讲的都是在药物有效性方面的筛选，那在药物安全方面的筛选呢？是不是也要同步进行呢？

是的，而且也是先从成本低、通量高的体外筛选开始，然后递进到动物实验的。

比如我们第一轮的安全性筛选，叫“特异性反筛选”。什么意思呢？

“特异性筛选”是把我们要的东西挑出来，而“特异性反筛选”是把我们不要的东西剔出去，比如有毒副作用的化合物，就得剔出去。

通过体外测试，我们先找出对DPP4有抑制作用的化合物，然后做特异性反筛选，也就是把这当中对其他蛋白质也有抑制作用的化合物剔除出去。

因为抑制其他蛋白质，大部分情况下就是DDP4抑制剂的“副作用”了。这样操作完，剩下的就是对DPP4有特异性的抑制剂了。

随着项目的进展，化合物还会经过好几轮反筛选。现代制药在安全性方面的要求是极其严格的，和安全性相关的反筛选，步骤一般都要超过和药效相关的筛选。

通过了这一系列反筛选之后，化合物也必须通过动物的安全评估试验。这也是百万美元数量级的实验。

西格列汀如何抓住研发机会

我刚刚说了，在当时，几乎所有的大药企都在研发DPP4抑制剂，默沙东并不是第一个立项的。但默沙东能抓住机会，成功逆袭，率先研发出了西格列汀，关键就在于对安全性的“特异性反筛选”这一步。

当时默沙东的竞争对手起步很早，在这个项目上至少领先我们团队3年，已经进入了临床阶段。

他们的临床结果显示出了化合物有降血糖的疗效，但却出现了严重的毒副作用，没办法，他们只好回到实验室从头再来。

这是一个很难得的契机，我们团队立马聚焦在毒副作用上。

我们发现了两个和DPP4很类似的蛋白质，DPP8和DPP9，认为它们可能和毒副作用有关，并且很快就拿到了有说服力的实验数据。

于是我们马上投入资源，建立了这两个蛋白质的特异性反筛选，还把这个反筛选设置在了整个化合物筛选流程的前期，就是希望能尽可能早地把有毒副作用的化合物剔出去，消除后患。

研究的细节当然有很多，但现在看起来，正是因为有了这个反筛选，我们团队提名的临床候选药物，才能顺利通过了后面好几轮广谱反筛选和动物的安全评估试验，在临床试验中也没有出现严重的毒副作用。

同时，在一轮又一轮的活性测试和动物模型试验中，我们的候选药物也显示了很高的DPP4抑制活性，在小鼠葡萄糖耐受试验中和对照组差别显著，最后在临床试验中也显示了良好的降糖效果。

就这样，2006年10月，西格列汀成功上市，成为默沙东历史上最成功的创新药物之一，年销售峰值高达70亿美元。作为项目的亲历者，每次听到患者服用西格列汀后有效地控制了血糖，我都能体会到新药研发的意义感。

小结

好，这一讲到这里就结束了，总结一下这一讲的内容。

新药研发的立项，除了需要基础科研的突破指明方向，还需要动物模型和系统性筛选为新药研发铺平道路。

现代制药动物模型的“金标准”是低成本和高通量，而筛选模式则分为几个层次，从体外筛选开始，逐步向高级的动物模型递进。

到这里，新药研发项目终于万事俱备，成功立项，可以开始研发了。

下一讲，我将通过另一个非常著名的案例，讲讲新药研发的第一个化合物是怎么来的。我们下一讲见。