11｜新药研发未来最重要的发展方向是什么？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》，这是这门课程的最后一讲。

在前面的课程里，我和你分享了目前新药研发整个流程上的关键节点，这些节点保证了我们吃的药既安全又有效。

从统计疗效走向精准医疗

但是，你肯定也能理解，即便如此，也没有一个药物是100%有效的。

这也就是为什么有的药物你自己用了很灵，但是推荐其他患者就不那么灵了，有的甚至完全无效了。

在前两讲的临床研究课程里，我反复提到“统计”这个词，统计方法、统计分析、统计意义等。毫不夸张地讲，离开了统计，现代临床研究根本无法进行。

为什么呢？因为在临床试验中，不但有很多已知，却无法控制的因素会影响试验结果，还有更多我们目前还一无所知的其他因素。如果我们想把药效这个单一的因素提取出来，除了随机、对照、双盲和大样本试验之外，其他的方法得出的结论，基本上都没有什么价值。

而统计方法的底层逻辑，就是通过随机分组和大样本对照，尽量让其他因素相互抵消，剩下的差别就应该是吃药引起的。

但当医生把一个有统计疗效的药物，用患者身上时，他并不能确定这个药是不是会起效，整体的疗效并不能保证每一个个体的疗效。这是整个新药研发行业的巨大挑战。那么，有没有可能把我们的医疗水平再提高一步，保证医生在面对具体的患者时能开出肯定有疗效的药物呢？

这就是我这一讲要讲的，目前非常活跃的“精准医疗”，它也是新药研发未来最重要的发展方向。

你应该听说过“精准医疗”这个概念，有时候它也被称为“个体化医疗”。

这个治疗方式和我们以往用的统计思路刚好相反，它是针对患者个体定制的医疗模型，而不是统计结果的通用模型。

所以，对于新药研发来说，就不再是给整个患者群体制药，而是为一个一个具体的患者制药。

这个概念虽然不难理解，但实际操作起来却没那么简单。

精准诊断：读取个体的遗传差异

首先，精准医疗的前提是精准诊断。没有两个患者是完全一样的。如果没有精准的诊断方法，不能找出各个患者之间的差别，精准医疗就是一句空话。

怎样才能精准诊断呢？2003年4月，由美国国立卫生院领衔，全球许多科学家参与合作，历时20多年的人类基因组项目终于完成了。

有史以来第一次，我们能够阅读完整的人类基因图谱。在我看来，这是在过去的几十年中生命科学领域最重要的成果，没有之一。从那之后，核酸测序的商业化突飞猛进。到2015年时，个人基因全序列测定的价格已跌破1500美元。

到2020年，有许多专门做核酸测序的公司，甚至愿意为客户提供免费的核酸测序，因为他们从中获得的人类遗传信息的价值，已经高于核酸测序的成本了。

快速、精准和廉价的商业化核酸测序技术为精准诊断和治疗奠定了基础。

很多遗传病，比如第3讲中提到的戈谢病。如果父母双方都携带致病基因，他们的婴儿在出生之前就可以做羊水检测，如果确诊患有戈谢病，出生后就能及时治疗。

个体化治疗：CAR-T的案例与成本

精确诊断之后，就该是精准的治疗手段了。这是目前非常活跃的医学前沿，各方面的进展都十分迅速。我拿一个很有代表性的例子跟你说说这部分的内容。

这个例子是2017年底获批的“融合抗原受体疗法”，英文简称叫“CAR-T”。为什么说它有代表性呢？因为它是严格意义上的个体化医疗，给一个患者定制的产品，其他患者是绝对不能用的。

2012年，7岁的小女孩艾米丽在美国费城儿童医院，成为首位接受融合抗原受体试验治疗的儿科患者。

5岁那年，艾米丽被确诊患有急性淋巴细胞白血病。随后的两年中，艾米丽经历了几次很痛苦的化疗，但短暂的恢复期之后，癌细胞总是卷土重来，继续侵蚀她越来越微弱的生命。

在无药可用的绝望境地里，艾米丽接受了当时还在试验阶段的融合抗原受体治疗。

住院检查之后，大夫从艾米丽的血液中，提取出了她自身的免疫细胞，进行体外培养。再用生物工程技术对这些免疫细胞进行专门化的修饰，把一个特殊的基因植入进去。这些经过修饰的免疫细胞，就叫融合抗原受体。经过处理之后的免疫细胞，就能识别艾米丽体内的癌细胞了。

当这些经过处理的融合抗原受体，被重新植入患者的体内，科幻电影中的一幕出现了在儿科重症监护病房里，昏迷了14天之后的艾米丽渐渐苏醒过来，她体内的癌细胞不见了，生命的光泽又回到了她原本苍白的脸颊上。她的父母和医护人员围着她的病床，轻轻地唱起了《生日快乐》，这一天正好是艾米丽的生日。

虽然说融合抗原受体疗法还存在不少问题，而且目前只适用于很一小部分的癌症，但是它的前景被普遍看好，整个医疗界在这方面的投入巨大。从精准医疗的角度讲，它已经到了细胞和分子的水平，大概不能更精准，更个体化了。

但是，也正因为是个体化的精准医疗，必须一个患者、一个患者地施治，这就脱离了大众市场，不可能通过量产来降低成本。

就拿融合抗原受体疗法来说，它的代价是高昂的，现在一个疗程费用的起价是50万美元，如果患者的免疫反应出现异常，还会增加很多费用。

根据相关药企的财报，2018年前三个季度，融合抗原受体疗法的总收入约4800万美元。如果按每个患者50万美元计算，接受治疗的患者人数不超过100个，远远不能满足市场的需求。

精准医疗的目标是给个体患者制药，这就对高投入、高风险和力争高回报的现代制药商业模式，提出了严峻的挑战。

寻找共性：肿瘤免疫疗法的另一条路

那面对这个挑战，有没有什么解决方法呢？

30年前我刚进入制药界的时候，新药研发的热门领域不是癌症，而是我们都很熟悉的“三高”：高血压、高血糖和高血脂。治疗这些老年退行性疾病，一个药就可以用在绝大部分的患者身上，所以市场回报巨大。当时癌症药物不热门，基础研究没有突破性成果是一个原因，另一个很重要的原因，就是癌症本身的多样性，造成了市场碎片化。

一个成功的抗癌药物能治疗的患者，不到整个癌症患病群体的20%，适用的群体很小，盈利也很有限。

那为什么最近几年来，癌症药物的研发又火起来了呢？最主要的原因是1990年代，免疫学研究有了重要突破，为我们开辟了“肿瘤免疫疗法”这个全新的领域。

这项研究发现，在许多不同的癌细胞之间存在着一个有共性的“免疫逃逸机制”。

就是说，许多种癌细胞之所以会野蛮生长，是因为它们在“人体免疫”这堵防火墙上找到了一个漏洞，成了漏网之鱼。如果我们想办法堵上这个漏洞，就有可能治疗多种不同的癌症。

在这项研究成果基础之上研发出来的抗癌药物，有可瑞达和欧狄沃等，你也许听说过它们俩的简称，“K药”和“O药”。它们确实都能用于多种不同癌症的治疗，很好地验证了这项发现。

2018年，发现肿瘤免疫疗法机制的科学家，获得了诺贝尔生理学或医学奖，算是众望所归。2019年，K药和O药的销售额分别是110亿和80亿美元，获得了巨大的商业成功。

从表面上看，K药和O药能卖这么多钱，是因为它们都是“通用型”药物，好像跟“精准医疗”相悖而行。其实不然，它们是另外一个方向上的精准化，也是我们面对挑战的一个努力方向。

比如在K药的适应症中，有一条是“可用于具有特定遗传特征的任何实体肿瘤治疗”。这里的“特定遗传特征”就是它的精准所在。所谓确定“遗传特征”讲的就是核酸测序，是精准诊断的基础。只不过，那个特定的核酸序列可能共存于许多癌症患者，并不限于个体。

精准医疗的未来与课程结语

你看，精准医疗并不是单一维度地追求个体化，也不排除对个体之间共同性的探索。到这里，《新药研发课》就要结束了。课程虽然要结束了，但新药研发的前沿进展是不会停止的。

2020年2月17日出版的美国化学会周刊的封面上就写着，“用一个药治愈所有疾病”。说治愈“所有的”疾病肯定是夸张了，但是一个药物能治疗“多种”疾病却是有可能的。文章专题介绍了科学家们在这个方向上的努力和初步成果，非常鼓舞人心，让我们拭目以待。

如果你在新药研发领域里有感兴趣的话题，有疑惑的问题，都欢迎在课程里留言，分享给我。我是梁贵柏，期待与你下次再见。