08｜制剂研究能让药物更加有效和安全？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

上一讲，在谈创新药的知识产权保护时，我特别提到，除了最原始的化合物专利之外，还有一系列后续的相关专利，从生产工艺到晶体结构，到药物制剂，等等。

我们这一讲，就选其中最重要的药物制剂研究，展开仔细说说。

“药物制剂”这个名字听着很学术，但你并不陌生。比如同样一种药，有的是胶囊，有的是颗粒，有的要口服，有的要注射，这就是同一种药的不同剂型，而构成各种剂型的内涵就是制剂。

我这么一说，听起来制剂的研究像就是辅助有效成分的，需要单独用一讲课程来讲吗？确实，在各种新药研发的讨论会上，相关的技术环节不太引人关注。

但听完了这讲，你就会发现制剂的重要性了：有效成分不变，只改变制剂，不但可以提高药效，降低毒副作用，还有可能扩大药物的适用范围。

制剂研究：不改变活性成分的优化

有人会说，这怎么可能呢？我还是用一个案例说给你听。这是癌症化疗药物紫杉醇的故事。

1960年代，美国科学家从太平洋紫杉树的树皮中提取出来了一种天然化合物，就是紫杉醇。他们发现，紫杉醇能有效抑制癌细胞的分裂，有很强的抗肿瘤活性。这对癌症患者来说绝对是福音。

但是在把紫杉醇制成药物的过程里，科学家碰到了难题。紫杉醇的分子很难溶于水中，很难被人体吸收，直接口服或者静脉注射都是不行的。

怎样才能把它做成安全有效的药物呢？如果你听了前几讲的课程，可能会想，我们可以用药物化学的方法，改变它的分子结构，让它更容易溶于水，这不就行了吗？

理论上是对的。但是因为紫杉醇的分子结构非常复杂，给它做系统性的结构改造，会花掉高昂的成本和大量的时间。

那怎么办呢？

科学家采用了另一种方法，就是在不改变药物活性成分的前提下，通过药物制剂研究，提高药物的疗效和安全性。

药物剂型，比如片剂还是胶囊，或者给药途径，比如口服还是注射，别看这些东西你听起来都很熟悉，但在这背后，要考虑的其实很多。

比如要考虑药物本身的物理化学特性。再比如，在成药的过程里，制剂专家还会添加各种辅料，有的能加快或减慢药物的溶解，有的能促进药物的吸收，等等。选择什么辅料，也是制剂研究需要考虑的事情。

口服制剂：吸收、稳定性与持续时间

为了方便你理解这个过程，我拿口服的药物来举个例子。

相对而言，口服剂型用药方便、患者的依从性高，也就是能按时按量服药，同时生产、运输和存放成本也低。所以，在绝大多数情况下，口服药物是创新药制剂研究的首选。

口服制剂研究的主要目的之一，就是提高药物的吸收效率，我们通常用“口服生物利用度”这个指标来衡量。

口服生物利用度是个百分比。比如你口服药物后，血液中累积的药物量，只有相同剂量下静脉注射的一半，那么这个药物的口服生物利用度就是50%。很显然，百分比越高，意味着口服药物越是接近一次性静脉注射，吸收效率就越高。

影响药物口服生物利用度的因素有很多。

最重要的当然是药物分子本身的理化性质，然后是各种添加剂的理化性质，药物形状、大小和外壳也都会产生影响，比如药片压得太紧就会影响吸收，胶囊外壳不能及时溶解也会影响吸收。

总之，需要考虑的因素很多，绝不是简单地掺入一些糖和淀粉，然后压成药片就万事大吉了。

这样你就也能理解，为什么有很多药物是不能掰开或者捣碎了之后再吃的。因为必须完整地吞咽，才能获得和临床试验一致的效果。

除了口服生物利用度之外，还需要考虑药物的稳定性和药效的持续时间。

制剂的稳定性研究包括温度、湿度、氧化和光照等因素对药物的影响，以及可能形成的降解产物。比如药物在光照下会缓慢分解，那就必须用棕色的药瓶，还可以用不透光的胶囊外壳来避免光分解。

在药效的持续时间上，你很可能听说过“长效缓释药物”，这也是制剂研究一个重要方向。这里头有很多前沿的科技，我就不展开了。

不过我希望你记住一点：药效并不是越长一定就越好。对于口服药物来说，每天一次、每次一片是最理想的，因为患者依从性最高。其他比如一天三次或三天一次，都容易忘记或者搞错，从而影响全程的疗效。

紫杉醇：从助溶剂到白蛋白制剂

然而，并不是所有药物分子都可以制成口服制剂的，紫杉醇就是这样一个分子。

我们前面说了，紫杉醇很难溶于水，口服生物利用度太低。从1980年代开始，就一直有人想把它制成口服药物，但是到目前为止，还是没有成功。

在这种情况下，我们制剂专家就会求其次，设法把紫杉醇做成静脉注射液。但前面我讲了，紫杉醇的溶解度非常小，如果直接注射到静脉里，在血液中发生沉淀的话就危险了。

所以我们必须加入一种甚至几种不同的助溶剂，来帮助紫杉醇溶解，让它能够通过血液循环，到达癌症发病的位置。

比如，药物制剂里有一种常见的辅料，叫聚山梨醇酯，它达到一定的浓度后能在水中自动聚集成纳米级的微球，把不溶于水的药物分子包裹在里面，形成稳定的溶液，这种溶液就能用于静脉注射了。

就这样，加入了助溶剂和其他一些辅料之后，紫杉醇静脉注射液在1993年被批准上市，用于多种不同癌症的化疗，其中包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌和胰腺癌等，非常成功。

但是，和大多数癌症的化疗药物一样，紫杉醇也有很严重的毒副作用。

研究发现，加入了助溶剂之后，又出现了一些新的毒副作用。

所以，许多患者在接受紫杉醇治疗之前，还要先服用减轻副作用的药物，这就增加了用药的复杂性，也给患者增添了负担，限制了紫杉醇更广泛的应用。

为了补上紫杉醇的这块短板，制药界有关紫杉醇的制剂研发一直都没有停过。

十多年之后的2005年，美国加州的一家小公司终于成功地开发了一种新型制剂，白蛋白结合型紫杉醇。这个新型的制剂被批准用于联合化疗失败，或者辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌治疗。

在这种新型制剂中，研究人员加入了白蛋白，它和紫杉醇结合之后，也形成了可溶性的纳米颗粒，能用于静脉注射。而且，这种新型制剂还能把紫杉醇有针对性地传送到肿瘤部位。

这样一来，在同样的剂量下，紫杉醇在肿瘤内核的浓度提高了，抑制癌细胞分裂的效果就增强了。同时，它在血液中循环的浓度下降了，相关的毒副作用就会减弱。

而且，因为这款新型制剂不使用其他的助溶剂，患者在接受治疗之前也不再需要另外服药。和原先的普通注射剂型相比，这是很大幅度的提升。

新制剂的专利与适应症拓展

在上一讲我说了，药物的新制剂也是可以申请发明专利的。尽管紫杉醇的化合物专利早就过期了，任何一家药厂都可以生产和销售，但是这个新型制剂却是有专利保护的，又成了保护期内的独家垄断。

你知道这个新型制剂专利大概值多少钱吗？

2010年，这家研制白蛋白结合型紫杉醇的小公司，被一家大型药企收购，首付是29亿美元，总计超过70亿美元！

2012年，白蛋白结合型紫杉醇被批准扩大了适应症，包括非小细胞肺癌的一线治疗。

2013年，又被批准用于晚期胰腺癌的治疗，同时被指定为“孤儿药”，就是用来预防、治疗非常罕见病症的药物。

另外，它还和其他药物组合用于“胰腺转移性腺癌”的一线治疗等。

这让紫杉醇成为最成功的化疗药物之一，制剂的重要性可见一斑。

不过，其实除了制剂，药物的晶型和合成工艺也都是很重要的环节。

晶型是指药物分子的微观聚集状态。同一个药物分子，可能会有多种不同的晶型，它们的理化性质是有区别的，比如，它们在水中的溶解速度是不一样的。

合成工艺则是保证药品质量、降低成本、环保合规等一系列药物生产的基础。

但是因为这些基本上纯属化学化工领域，我在这里就不展开讨论了。

小结

好，这一讲到这里就结束了，总结一下这一讲的内容。

从紫杉醇的案例我们可以看到，制剂研究是新药研发的一个重要组成部分，它不但对获得最佳疗效、降低毒副作用有着不可替代的作用，而且还有可能扩大药物的适用病症和患者人群。

新型的制剂能获得专利保护，延长和提高药物的市场占有率，也是药企商业利润的重要保证。

制药界有一个“双十”之说，是说研发一个新药，至少需要10年时间和10亿美金的投入。

其实，新药研发中还有一个“10”也很重要：那就是新药研发项目在临床阶段的成功率，差不多只有10%！

而且令人困扰的是：在生命科学有了长足进步的今天，这个数字仍旧没有多大的变化。

下一讲，我将通过一个突破性药物的案例，讲讲成功率这么低的临床试验到底是怎么回事。我们下一讲见。