10｜新药上市以后就万事大吉了吗？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

我们上一讲提到，临床试验一般分为4个阶段，上一讲我们讨论了一期和二期临床，后面还有三期和四期。

但是为什么要有三期和四期的临床试验呢？

你看，在前面的课程里，我一直强调，新药研发的终极标准就两条：一是安全，二是有效。上一讲我们说到，一期临床保证的是药物的安全，二期临床呢，是在安全的前提下检验疗效。

如果一期和二期都达到了预期的目标，这个新药既安全也有效了，为什么还要做后续的临床试验呢？

这一讲，我们就来说这件事。历史的经验告诉我们，二期临床之后，药物还会发生一些意料之外的问题。比如扩大了受试人数之后，统计的药效会发生变化，甚至消失；再比如，扩大了受试者的多样性，男女老幼的受试者都包括进来之后，药物有可能出现了新的毒副作用等等。

即使药物顺利上市，也不是万事大吉了。新药研发和销售的整个过程，永远伴随着巨大的社会责任。

三期临床：扩大适用范围

三期和四期的临床试验，目标是不一样的。我们先来看三期临床。

三期临床是在药物上市之前，它要做的是在保证有效和安全的前提下，尽量扩大药物的适用范围。比如不同年龄的患者，不同性别的患者，不同人种的患者，还有患有其他基础病的患者。

无论是从公众健康的角度，还是从商业利益的角度出发，适用范围广，才能最大限度地发挥这个药的作用。三期临床就是来采集这些关键信息的。

有了一期的安全数据和二期的疗效数据，三期临床的成功率提高了不少。有2013年到2015年的统计数据显示，三期临床的成功率接近60%，比二期临床的30%提高了近一倍。

但如果我们把数据细分一下，就会发现一个有意思的现象。

二期临床失败的第一大原因，是药物疗效没达标，我们在前一讲已经讨论过了。这个比例占到了所有失败情况的一半，48%。而三期临床失败的第一大原因，仍旧是疗效没有达标，占55%，竟然比二期还高了几个百分点。

这就有点不可思议了。能经过二期临床进入三期的药物，应该都是通过了有效性检测的。那在二期已经观察到的疗效，怎么又消失了呢？

这牵涉到统计结果和样本数量的关系。因为二期的目的是看到疗效，所以临床团队一定会挑选“最有可能看到疗效”的受试者。

这样的受试者一般都经过了精心的挑选，比如他最好是从来没接受过治疗的典型患者，最好也没有其他可能影响药效的基础病。临床团队还可以控制受试者的年龄范围。

如果在这个最典型的患者群体中都观察不到疗效，再继续推进这个项目显然就没有意义了。但看到了有统计意义的疗效，并不代表它对所有患者都有效果。

所以，我们还需要把它放进一个更大的患者群体里，看看这个统计结果是不是仍旧有意义。

同样的道理，尽管一期临床已经有了安全性数据，二期临床还是有25%的项目因为安全问题失败。这是排在疗效之后的第二大失败原因。

三期临床呢，安全问题占14%，也是第二大失败原因，依然不容忽视。

因为受试者的人数很多，三期临床一般持续时间也比较长，是非常烧钱的，占据了大量的资源，所以临床团队在这个阶段做的相关决策也都非常慎重。

万络上市：试验数据的不同解读

如果三期临床顺利通过了，那么这家药企和它的股东们都可以暂时松一口气了。因为接下来就可以向监管部门申报上市了。

三期临床试验的结果，一般都是很可靠的，可以批准上市。

但是在某些特殊情况下，临床试验的数据可以有不同方式的解读。这个时候，四期临床对已上市的药物进行监控和验证，就非常有必要了。

怎么会不同的解读方式呢？我拿历史上的一个真实案例来跟你说说。

这是美国默沙东制药研发的消炎镇痛药物，叫万络。

万络1999年5月在美国上市，2003年的销售峰值超过20亿美元，曾经是一个重磅大药。但你注意了，是“曾经”。

万络的临床试验可以说是顺风顺水的：一期临床没有发现安全问题，二期临床的疗效非常显著，三期临床的适用范围也很广，公司和华尔街都一致看好。

但是有几个评审的专家，对其中一项比较试验的结果提出了质疑：和另外一个已经上市的消炎镇痛药物萘普生相比，长期服用万络一年的受试组，发生不良心血管事件的概率升高了一点点。这个结果应该如何解读呢？

默沙东的专家在仔细研究了所有实验数据和相关文献之后发现，有临床数据显示，萘普生对心血管有一定的保护作用。

于是他们给出了这样的解释：万络组不良心血管事件的升高，不是因为万络的毒副作用，而是在萘普生的保护下，对照组心血管事件的概率降低了一点点，所以出现了统计差异。

综合当时已有的数据，这个解释是讲得通的，所以评审组的专家都接受了这个说法，一致同意了万络上市。

但是，这个解释并不是唯一的，换句话说，如果没有萘普生的保护，万络就一定不会引起不良心血管事件的升高吗？我们并不能确定。

四期临床：寻找可行的长期对照

这个时候，四期临床就起作用了。

当时万络的用途主要是两个：一是用在急性的疼痛上，比如牙疼、女性痛经、手术后疼痛等短期用药；二是骨关节炎患者的长期用药。

万络在短期使用时，所有相关的数据都没有显示不良心血管事件方面的问题，但是长期用药还是有一点点疑问的。

既然万络的长期用药与不良心血管事件的联系不能完全撇清，默沙东就有责任在药物上市之后继续研究，给长期服药的患者一个明确的交代。

那该怎么做呢？最直接的做法，当然就是拿万络和安慰剂做一个长期服药的比较。但是，这样的实验设计存在伦理问题。

你想想，这就意味着在受试的骨关节炎患者中，有一半人要吃一年以上的安慰剂，同时还不能接受其他的治疗，这说不过去。这也是为什么默沙东早期临床试验，选择了萘普生作为对比药物，而不是普通的安慰剂。

骨关节炎的患者不行，是不是有别的适应症可以呢？

当时有一项初步的研究结果认为，万络有可能降低大肠腺瘤性息肉的复发。这是一个慢性的过程，试验的时间会比较长，同时也没有伦理问题，因为市场上没有治疗大肠腺瘤性息肉复发的药物。

所以，他们就选择了这个适应症的患者当作安慰剂的对照组。只要受试者清楚万络和安慰剂之间的区别，以及可能发生的事件就可以了。

于是，默沙东信心满满地招募了2500多名有大肠腺瘤病史的患者，开始了为期3年的对照试验。

1年过去了，累计的不良心血管事件的发生率大约是1%。因为是双盲试验，没有人知道这几个少数事件是发生在用药组，还是安慰剂组。

2年过去了，累计的发生率是2%多一点。

3年过去了，不良心血管事件的发生率累计到了3%。

长期试验结果与主动退市

听起来，是不是概率非常低？我们来听听默沙东统计部最后得出来的结论。

连续服用25毫克万络的前18个月，不良心血管事件和对照组没有差异。

但是连续服用18个月后，心血管事件的发生率，在万络组和安慰剂组之间开始出现了差异。不良心血管事件在万络组中略有升高：安慰剂组2%，万络组4%。

这个差别虽然很小，但是因为受试者的人数足够多，所以这个结果是有统计意义的，由随机的误差引起的可能性很小。

2004年9月30日，默沙东首席执行官理查德·克拉克，在华尔街股市开盘之前召开了新闻发布会。他在新闻发布会上宣布：根据最新的临床研究结果，消炎镇痛药物万络存在安全隐患，默沙东主动撤出市场。

在随后开盘的华尔街股市上，默沙东的股价暴跌27%，公司市值蒸发250亿美元！在过去的十几年里，有关万络的官司和集体诉讼连续不断，默沙东为万络支付的赔偿金，已经超过了85亿美元，损失惨重。

从万络的案例我们可以看到，新药研发始终伴随着巨大的社会责任，尤其是在安全问题上性命交关，来不得半点马虎。

这让我想起了默沙东的创始人乔治·默克70年前讲过的那句话：“我们永远不应该忘记制药是为了人，而不是为了利润，利润是随之而来的……我们记得越清楚，利润就来得越多。”

小结

好，总结一下这一讲的内容。

药物的安全性和有效性是新药研发的两个终极目标。三期临床是新药获批之前的最后一道坎，它将决定药物的适用范围。而四期临床则是对上市药物的持续监控，发现新的适应症或是可能存在的隐患。

到这一讲为止，药物研发的全过程就讲完了。从致病原因到靶点验证，从药物筛选和优化再到临床试验，你应该都有了一个初步的感性认识。如果忘记了，可以回过头去复习。

下一讲，我将通过一个精准医疗的案例，带你展望一下新药研发的未来。我们下一讲见。