09｜为什么临床试验的成功率这么低？

你好，我是梁贵柏，欢迎来到我的《新药研发课》。

经过了这么多关键的流程节点，这一讲，我们终于到了临床试验环节。

在前面的流程当中，我们已经确定了化合物在动物身上安全而且有效。但我们上一讲提到说，在临床试验阶段，新药研发的成功率差不多只有10%。明明在动物身上效果已经很好了，为什么临床试验的成功率还这么低？到底难在了哪里呢？

问题就出在把如何把动物实验结果，在人体上再现。

在临床试验当中，有一个最重要的目标，就是验证化合物在人体的有效性。临床试验完成的任务，就是把临床前的基础医学研究，连接过渡到临床医学。我们这一讲，就来说说这件事。

疗效评估：硬指标与软指标

我还是用一个案例来讲，这个案例，是大名鼎鼎的抗抑郁药，百忧解。

为什么要讲百忧解呢？最重要的原因是抗抑郁症药物的临床研究，很有代表性，又非常特殊。看一般的药物有没有效，我们都能找到那个“硬指标”。就比如血压、血糖和血脂，这些可以直接测量的参数，都是“硬指标”。硬指标达标了，那我们就可以说，这个药物在人体有效。

但衡量抗抑郁药的效果，只有“软指标”，和硬指标相对应，软指标就是很难量化的指标。看一个抗抑郁药有没有效，当然得看患者的情绪变化，但情绪是很难量化的。

那在没有“硬指标”的情况下，我们怎么做临床试验呢？怎么客观地判断一个药物是不是对调节情绪有效果呢？百忧解的案例就能给我们展现这个过程。

一期与二期：从安全性走向疗效

为了能让你更清晰地看到它“特殊”的地方，我们得先来看看在正常情况下，临床试验是怎么进行的。

临床试验一般分为4个阶段，从一期临床到四期临床。

一期临床是安全评估，在绝大多数情况下，是由健康的志愿者来完成的。在这个阶段，因为药物已经通过了严格的动物安全评价试验，第一次进入人体的剂量又非常低，研究者对受试者的监护也很周全。所以，在一期临床中出现那种危及生命的、不可逆的严重毒副作用的事件是很罕见的。

但人毕竟不是动物，可能有些毒副作用仅仅出现在人的身上；还有一些副作用，人和动物身上都有，但是人可以用语言反馈，比如头晕目眩、关节疼痛等，而动物却不能。

所以在动物实验上，实验员只能通过“活动量减少”“进食量减少”这样的观察结果来推测，可靠性不是很高。综合这两方面的因素，一期临床的成功率在60%左右。

如果一期临床的结果令人满意，也就是说，专家们认为化合物在安全剂量范围内是有希望显示疗效的，项目就要进入了二期临床了。

二期临床的目标就是要看看这个药物在人体到底有没有疗效，这是新药研发中最关键的一步，可以说是“成败在此一举”。

在前面的课里我强调过，每个项目的临床前研究一定会包括这个适应症的动物模型，也就是说你必须先把实验室的小白鼠给治了，才能到人的身上去试药。

但从动物到人体，这两部分的实验结果依然常常是脱节的。原则上说，人毕竟不是小白鼠，很多结果根本就不可能重复出来。这可以说是新药研发中绕不过去的、最大的一道坎。

这样一来，二期临床的成功率就下降到了30%。把一期和二期加在一起，成功率就不到20%了！

百忧解：从动物行为到患者日记

具体放到研发百忧解的情况上来看，“没有硬指标”这个特殊的难点在临床前和临床当中都有体现。

先来看临床前。按前面说的，在临床前，我们得知道药物在动物身上的疗效。你也许会问，实验室里的小白鼠难道也会得抑郁症吗？严格的答案是，我们不能很确切地知道。

但是，研究人员可以通过改变它们的生存环境，让小白鼠表现出类似于抑郁症的一些行为，然后通过观察和对比来判断用药之后，小白鼠类似抑郁症的行为是不是减少或者减轻了。

从事抑郁症研究的科学家，建立了不少抑郁症的动物模型，尽管这些模型都不完美，但是业界的主流认为它们还是有一定相关性的。

比如最常用的一个测试，叫作“小鼠强迫游泳测试”，就是把小白鼠放进一个装有很多水的容器里，它会在水里不停挣扎，但又没法逃脱。

实验人员会记录它从一开始的挣扎到最后放弃的时间。这个测试属于“行为绝望模型”的一种。

从类别名称你就能知道，这类实验会有虐待动物的嫌疑，一直受到动物保护组织的批评。

具体的实验操作可以有很多细节上的变化，但基本原理都是一样的：那就是把受试的小白鼠至于一种绝望的境地，然后观察它的行为变化。

就拿强迫游泳测试来说，它的基本假设，就是认定受试动物挣扎的时间和强度与它的求生欲望直接相关。悲观情绪会使小白鼠的求生欲减弱，挣扎的时间和强度也随着减弱，停止挣扎就代表它已经“绝望”，这是一种典型的抑郁症症状。

在临床前研发阶段，百忧解的团队重复了很多次小鼠强迫游泳测试，然后和对照组相对比，他们发现，在安全剂量下，服用百忧解越多的小鼠，挣扎的时间越长、越努力。

百忧解的团队都认可这个结果，决定把这个全新机理的抗抑郁症实验药物推进临床。

解决了临床前的难题，在临床试验当中，百忧解的研发难点还是“没有硬指标”，而且“行为绝望模型”也不可能用到人的身上。我们不知道吃了百忧解之后，人体还有什么指标能代表“药物有效”。

那该怎么办呢？百忧解的团队从现代医学诊断抑郁症的方法里找到了思路。

目前，诊断抑郁症的方法主要是让前来就诊的患者完成一份事先设计好的问卷，然后用统一的标准对患者的答卷评分，根据患者的得分来做判断。

具体的形式也可以变化，但常见的问题不外乎这样的问题：比如在过去一周里，你是否有过失眠或嗜睡？有过几次？在过去的一周里，你有没有过厌食或者暴食？有过几次？很显然，这是没有办法的办法，并不十分精准，还有很大的提升空间。

也许你已经想到了：既然这种方法可以用来诊断抑郁症，还能评估抑郁症的严重性，那么我们应该也可以用它来检验临床试验的效果。

于是，百忧解的临床团队就给受试者专门准备了日记本，人手一本，规定受试者必须每天写日记，记录自己的所见所闻，还有食欲、睡眠、情绪等情况。在试验结束之后，通过分析这些日记的内容来判断药物治疗是不是有效。

在没有更好的方法之前，也只能这样了，这个方法也得到了监管部门的认可。百忧解最终能成功研发，多亏了这个方法。

数据分析与安慰剂效应的难题

不过，我还想跟你说说，这个做法带来的新问题。也许在未来，我们找的新方法就要在这些地方有所突破。

比如说，这个方法让实验结果和临床前的实验没有相关性了。

没有人知道小鼠的强迫游泳实验应该怎么和抑郁症患者的情绪日记相关，而且反过来，让小白鼠写日记也是不可能的。没有临床前动物数据的支持，我们对药物在人体有效性的预判就要大打折扣了。

还有一个问题，就是数据分析的难度。

你想，如果试验招募了200名受试者，把他们分成两组，一组吃药，一组吃没有药效的安慰剂，都服用30天。那这一共就要有6000篇日记。然后，研究人员还要用统一的标准给这些日记打分，再用统计的方法判断两组受试者之间有没有显著的差异。

很显然，这样得来的数据不会很严谨，误差范围会比较大，结果出现差异性的难度就增加了。

这还不算，更要命的是还有一个你肯定听说过的“安慰剂效应”。在分析对照试验的结果时，服用安慰剂的对照组观察到的疗效，必须从用药组的疗效中扣除。

对于这种以改善情绪为目标的抑郁症治疗药物，心理暗示带来的安慰剂效应是很大的。实际上，百忧解的第一个二期临床试验就是这么失败的，临床团队总结的原因，就是安慰剂效应的影响太大了。

百忧解的临床研究持续了很多年，还有很多故事，我就不继续展开了。

1986年它首先在比利时成功获批上市后，直到2017年，它在抑郁症治疗药物中仍旧排名第三，是很成功的重磅大药。

小结

总结一下这一讲的内容。

临床试验的基本原则是要把临床前动物试验的结果在人体上重复出来。

但原则上说，人不是小白鼠，很多结果根本就不可能重复出来。这是新药研发中绕不过去的、最大的一道坎，这也是临床试验成功率低的根本原因。

在百忧解的研发过程里，科学家还要解决的，是抑郁症这类疾病没有“硬指标”的难题。

从这里往后，制药公司是不是就可以准备报批上市，然后坐着数钱了呢？还不行。

我们前面说了，其实临床试验，不只包括我们这一讲讲到的一期和二期，就算在药物上市之后，临床试验仍在继续。我们下一讲接着来讲。