血友病的基因疗法：从授人以鱼到授人以渔

我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告2022》。

今天这讲我们来聊聊基因疗法。在医学领域，基因疗法被看作是革命性的技术。以前需要一辈子用药的病，或者根本没药的病，有了基因疗法，有可能会实现一次性治愈或者长期治愈。

2022年，是基因疗法大爆发的一年。先是8月17日，美国FDA审批通过了β-地中海贫血的基因疗法；8月24日，欧盟批准了一款治疗A型血友病的基因疗法上市；11月22号，美国FDA又批准了一款治疗B型血友病的基因疗法上市。

这一讲咱们就以A型血友病基因疗法获批为契机，聊聊基因疗法临床应用的最新进展。我邀请了上海交通大学的仇子龙教授，和我一起给你带来这讲报告。仇教授也是得到课程《基因科学20讲》的主理人。

1.过去治疗血友病的进步和难点

我们先来看看什么是血友病，以前治疗难点在哪儿，新审批的基因疗法又解决了什么问题？

血友病，顾名思义，以血为友。一旦得了这个病，必须靠输血才行。为什么？因为病人基因异常自己不能造出来正常的凝血因子，有凝血障碍。

咱们健康人磕了碰了，流点血结了痂可能很快就好了。但血友病病人即便是轻微的磕碰，也很容易大出血。就算没有磕碰也有可能出现自发性的肌肉、关节出血，严重的颅内出血还会致命。而且血友病是一种终生的疾病。

以前是怎么治疗的呢？我总结了血友病治疗的三次关键进步。了解了这三次进步，你就能明白为什么基因疗法对血友病如此重要。

第一次血友病治疗的进步是发现输血可以改善出血症状。这个很容易理解，健康人血液中含有凝血因子，输血也相当于输进了凝血因子，自然可以改善症状。但是输血也带来了输血反应、病毒性传染病，比如乙肝、丙肝、艾滋病等等。

第二次进步呢，不给病人直接输血了，先从血浆中提取出凝血因子，再输到患者血液中。虽然输注更精准了，但对血浆量的要求也更高了。

第三次进步就和基因工程技术有关系了——重组凝血因子。

技术原理是把能造凝血因子的基因片段，嫁接到微生物体内，让微生物替咱们造凝血因子，再提纯输给病人。这样就摆脱了对血浆的依赖，唯一的问题是有一定的技术门槛。

从2007年开始，我国开始进口重组8因子，直到2021年，才有国产的重组8因子上市，可见这种技术并不简单。

讲到这，你可能也发现了，这三次关键进步，都是缺什么补什么。病人活一天，就要输一天凝血因子。坦白说，这是授之以鱼。

首先这样做非常麻烦，每周要输注2-3次，算下来，每年就是100-150次输注，一个血友病病人终生是上万次输注。

还有，凝血因子输进去会很快代谢掉，但病人并不知道体内还剩下多少，并不能完全保证不再出血。

这种情况下，一种“一劳永逸”的基因疗法，肯定万众期待。

血友病基因疗法的原理其实很简单，如果一个人因为有缺陷的基因而生了病，那么向病人的细胞内植入这个基因的正常版本，就应当能够治愈这个病。

就像输液一样，把基因输到体内，肝细胞就可以利用这段基因，自己合成出正常的凝血因子了，这是授之以渔。

2.基因疗法的安全性和效果

你可能会问，这可不是平时的打针吃药，这是把基因输到人体里，效果和安全性能保证吗？咱们来看看欧盟审批通过的这款基因疗法，它的有效性、安全性数据。

根据《新英格兰医学杂志》上发表的3期临床数据，患者在接受基因疗法4周后，因子VIII使用率下降了98.6%，平均年出血率降低了83.8%。换句话说，这种基因疗法让病人对外来凝血因子需求量降低了，还大大减少了出血风险。

这是有效性的数据，安全性的数据表现也不错。最常见不良事件发生在早期，而且比较轻微，比如恶心（37%）、头痛（35%），还有疲劳（30%），都不严重。而且可逆，没有长期的临床后遗症。

可见这种新疗法不仅有效，而且短期内看是安全的。

你可能会问，为什么我说“短期内”呢？不仅是你，监管部门也期待看到基因疗法更长期的安全、有效的数据。

咱们这讲开头说的欧盟审批通过的基因疗法，来自bioMarin公司。早在2020年，这家公司就曾经把这款疗法申报给美国FDA，当时大家都非常看好，但是当时没有审批通过。

为什么呢？美国FDA提出来，希望这家公司能再提交对所有研究参与者，安全性和有效性的两年随访证据。

再等等，别着急，先看看两年后的安全性怎样，效果怎么样。

时隔两年，还是这家公司的这款产品，终于在欧盟拿到了许可。但请注意，这次在欧盟拿到的许可，叫作“有条件上市”。

什么叫“有条件上市”呢？意思是不要以为上市就万事大吉了，你还得继续提交疗法安全、有效的数据，证明病人可以因此获益。如果有问题，欧盟可以随时收回审批。监管部门对基因疗法的审批还是非常谨慎的。

3.限制基因疗法发展的核心

那当今的基因疗法到底解决了什么问题，才让这种革命性的技术最终来到临床，应用到病人身上呢？咱们看看限制基因疗法发展的最核心步骤。

咱们刚才说了，血友病基因疗法的原理是给肝细胞一段正常基因，让肝细胞可以自己合成凝血因子。

听起来很简单，但这其中最关键最核心的步骤是：如何让这段正常基因从体外准确到达肝细胞。

换句话说，也就是用什么样的“载体”把这段正常基因送到肝细胞。

在今天，造出一段正常基因很容易了，但是“载体”技术却是制约基因治疗发展和突破的关键步骤。

什么适合用来当载体呢？病毒。

病毒进入人体后，会感染细胞，还会把它蛋白壳包裹着的遗传物质，送到人的细胞内，人的细胞会根据这段遗传物质来造蛋白。病毒的这些特性让它成为目前大多数基因疗法最佳的载体物质。

还有一点，咱们刚才说监管部门对基因疗法的审批很谨慎，也是因为“载体”病毒出过事。

1999年，一个美国男青年在基因疗法临床试验后，出现高热、休克、多器官衰竭。调查发现，这是他应用的载体病毒——腺病毒，诱发了人体剧烈的免疫反应，最终导致了死亡。

2000年，20个试验者在接受基因疗法后，有5个试验者得了白血病。调查发现，也是因为当时用的载体病毒——逆转录病毒，插入到了病人癌基因周围，激发了癌基因，导致了白血病。

这两件事对整个基因疗法可以说是灾难性打击，让它的临床应用慢了接近20年。

但是，这些事故也让科学家意识到，找到更合适的载体病毒是实现基因疗法突破的关键。

咱们开头说的通过欧盟审批的基因疗法，用到的载体病毒叫作AAV。

为什么这种病毒适合做载体呢？AAV病毒有两个最大的优势。

一个是个头小，引起人体的免疫反应弱，更安全；另一个是感染细胞的能力强，一旦进入到人体之后，AAV病毒能够高效地进入某些器官的细胞里，比如肝脏或者大脑。

AAV其中一个类型，AAV5，是目前基因疗法中用的最多的一种载体病毒。进入人体后，AAV5可以到达肝脏，咱们的凝血因子正是肝细胞造的。而且AAV5病毒不会插入到病人的癌基因中，因此引起癌变的风险也被控制了。

4.未来哪些疾病能从基因疗法中获益

接下来咱们看看基因疗法的未来。

毫无疑问，基因疗法是一项革命性的技术。未来很可能一大类基因异常带来的疾病，会通过基因疗法得到治愈，比如B型血友病，这种血友病的基因疗法已经获批，再比如镰刀型细胞贫血病、中性粒细胞减少症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等等。

咱们这讲开头，还提到一个通过美国FDA审批，治疗β-地中海贫血的基因疗法。它的原理和我们前面讲的把正常基因带进体内的疗法不太一样。

β-地中海贫血的基因疗法是在体外把病人的造血干细胞改一改，让正常的基因插入到造血干细胞的基因中，这样改造过的造血干细胞就能生产健康的血红蛋白了，再把造血干细胞输入病人体内，一次性治愈这种疾病。

理论上讲，如果基因修饰的干细胞寿命足够长，并且能够在体内扩增，那么单次基因疗法就可以提供终生的治疗效果。

请注意，我刚刚说的是“理论上”。目前20多种基因疗法临床阶段随访，已经公布的结果是：绝大多数疗法的随访有效期达到了半年到两年。

尽管理论上基因疗法一次治疗保终生，但实际效果会不会随着时间推移而消失，还有待时间的验证。

不过，听到这里你也不需要沮丧。根据药明康德，这家专做新药研发生产的公司评论文章显示，在未来一年，会有22款血液疾病基因疗法获得里程碑进展（获批、递交监管申请或取得临床进展），其中还有5款疗法有希望获批。我们一起期待基因疗法更多的进展和突破。

关于基因疗法，你还有哪些疑问？欢迎在留言区留言，我们一起交流。

我是薄世宁，我们下一讲再见。