癌症免疫疗法：有哪些新进展值得关注

我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告2022》。

咱们这份临床医学前沿报告已经连续发布两年了，这是第三年。每年的报告我都会讲到癌症的治疗进展，癌症治疗发展太快了，每年都有新药审批，有新指南颁布。

这一讲和以前不同，咱们不讲具体某一款药，而是想和你聊聊，抗癌药物发展最快的免疫检查点抑制剂。也就是你可能听过的免疫疗法中，目前用得最多的一类药。

这类药在近年来，尤其是2022年进展非常大。不仅发现了新的免疫检查点，有了新药上市。还有多种联合治疗方案获得审批，多种适应症获得审批。

这一讲，我专门邀请了上海市第一人民医院胸外科王兴博士和我一起为你解读，报告的最后，我也会请王兴博士谈谈他对这类药物的看法。

1.免疫药研发的新进展

免疫检查点抑制剂第一个新进展，就是新药不断涌现，这个咱们都能想得到。

2022年3月18日，美国FDA批准上市了一款免疫检查点抑制剂——瑞拉利单抗（Relatlimab），批准和其他药物联用治疗黑色素瘤。

为什么我要把这个新药获批放在第一个进展来讲呢？有两个理由。首先通过这款药，你能更好地理解什么叫免疫检查点抑制剂。第二个理由就是这款药和它以前的同类药比，有了巨大的差别。

咱们先说免疫检查点。这个免疫检查点是免疫细胞上正常存在的一些分子，它能防止免疫细胞对人体正常细胞发动攻击，有点像一个查验通行证的检查站。

不过狡猾的癌细胞也会利用这一点，只要癌细胞表面的分子和免疫检查点一结合，啪，对上了，癌细胞有了一张通行证，然后就能在免疫细胞的眼皮底下大摇大摆的过关了。

了解了这一点，可能你已经想到免疫检查点抑制剂的作用了。只要咱们用药和免疫检查点先结合，那癌细胞不就失去结合的位点了吗？免疫细胞不就可以正确识别和杀伤癌细胞了吗？

没错，这类能和免疫检查点特异性结合的药物，就是免疫检查点抑制剂，通常是单克隆抗体，这类抗体进入人体后，特异性的去结合免疫细胞的免疫检查点。

2018年诺贝尔医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），他们获奖的理由正是发现了T淋巴细胞上的两类免疫检查点。艾利森发现了CTLA-4，本庶佑发现了PD-1。

这两个名字你不用记，你只需要知道，他们找到了免疫检查点，后来才有了免疫检查点抑制剂，有了人类抗癌的免疫疗法。

现在临床上已经有了十多种免疫检查点抑制剂，适应症也获批了几十种。这些药物针对的都是刚刚说的CTLA-4、PD-1这两类检查点。

重点来了，说回2022年新获批的这款新药，瑞拉利单抗。它之所以新，就是因为它针对一种新的免疫检查点—— LAG-3。

它打破了CTLA-4、PD-1抑制剂一统天下的局面，有了第三种可选的免疫检查点抑制剂，这当然是值得我们关注的新进展了。

免疫检查点抑制剂这个名字有点长，后面咱们用免疫药来代替。

我从美国注册登记临床试验的网站上，用LAG-3为关键词，搜索正在招募进行的临床试验，一共有77个结果。通过这个数字我们也能判断出来，这款新药正在加紧开展多种癌症的临床试验，期待有更多好结果，也期待更多的免疫检查点被发现。

你可能会说，有新免疫药出现，有新的免疫检查点被发现，这是一定的，符合历史发展规律。那接下来我跟你同步一个更好的消息。

2.免疫药应用时机的新进展

免疫药的应用时机在不断前移。什么意思呢？

在以前，这类药因为用到临床的时间短，证据少，而且贵。所以临床上对免疫药用的相对保守，很多情况下用在晚期病人治疗上，而且还是二三线治疗方案。也就是先用其他药，没效了再换免疫药。

好消息是，近年来免疫药用的越来越积极了，有很多晚期癌症的一线治疗方案获批。这意思就是，只要符合条件，就抓紧用上免疫药。

比如2021年8月30日，一种免疫药纳武利尤单抗获得中国药监局批准，联合化疗一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌，或者食管癌患者。

为什么要早用呢？你想啊，我刚才说了，这类药是激活病人自身的免疫细胞起作用，所以在病人免疫细胞还没有因为化疗、放疗，这些治疗带来影响的时候就用上，比晚用更给力。

好消息不止这一个，免疫药不仅获批用在晚期病人身上，很多癌种也审批用在早期、有手术机会的病人身上了。

还有的癌症类型，甚至审批通过了提前到手术前就用上药。术前不仅病人免疫力相对更好，而且手术前肿瘤组织还在，更容易让激活了的免疫细胞找到敌人，激发斗志。

我给你举个例子，肺癌中最常见的类型叫非小细胞肺癌，占所有肺癌人数的85%左右。有些早期的非小细胞肺癌病人，还有手术机会，但是研究发现，即便手术了，还是有很大比例的病人术后会复发，影响生存期。

为了减少复发，以前在术后用化疗，或者术后化疗再加上免疫药。今天很多国家地区已经审批通过了提前到术前就用上。

2022年3月4日，美国FDA批准了在手术前就用上一种免疫药加化疗的方案。临床研究表明，这种方案可以让病人病理学完全缓解（pCR）率提高12倍。

病理学完全缓解指的是术前用药之后，手术中切下来的肿瘤组织中，甚至找不到癌细胞了。病人预后自然就好。

怎么样，免疫药应用时机越来越提前，是不是一个更大的好消息？别急，还有一个免疫药联合策略越来越丰富的新进展，更振奋人心。

3.免疫药联合策略的新进展

什么是联合策略？我解释一下，为了癌症病人治疗效果更好，用不同的药打配合，这就叫联合。

现在这种策略越来越多样化。可以免疫药单兵作战，可以免疫药加化疗，还可以免疫药加放疗，还可以一种PD-1抑制剂加一种CTLA-4抑制剂，还可以两种免疫药加化疗。

总之，根据病人癌症类型、病程早晚、经济能力，可供选择的方案增多了。联合治疗的目的就是为了病人的效果更好。

我给你说几个2022年审批通过的联合治疗方案，你会更有体感。

2022年5月27日，美国FDA审批通过了，两种免疫药联用治疗食管癌；也可以一种免疫药加化疗；

2022年10月21日，美国FDA审批通过了两种不同的免疫药联用治疗晚期肝癌。

在我国最新指南中，也推荐了很多联合策略。比如《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南2022》建议把某种免疫药加化疗作为晚期食管癌的一线治疗方案；建议某种免疫药加化疗作为晚期鼻咽癌的一线治疗；建议某种免疫药加化疗，或者某种免疫药单独用于晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗等等。

你看，在原有的免疫药基础上，只需要调整排兵布阵，就能有不同的方案，给医生和病人增加了治疗选择。

可不光是这样，免疫药近年来获批的适应症也有新进展，一款免疫药有可能治疗多种癌症。我要同步给你的第四个好消息，是广谱免疫药的出现。又给医生和病人提供了更多治疗选择。

4.免疫药审批适应症的新进展

以前呢，肺癌用这个药，乳腺癌用那个药，食管癌用这个，肾癌用那个。

发病部位不一样，就有不同的免疫药获批。

现在呢，请注意，好消息来了。随着广谱免疫药的出现，一种药能治多种癌症了。意思就是别管癌症来自于哪个部位了，只要是符合规定的癌症分子特点，就能用药。

2022年3月24日，中国药监局审批通过了一款免疫药——斯鲁利单抗，用来标准治疗失败的、不可切除、转移性、高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤。这些特点你不需要每个都理解，我只需要跟你同步两个重点。

首先，我刚才说了，免疫药的原理是通过激活病人自己的免疫细胞起作用，这点咱们已经很熟悉了。

既然免疫细胞被擦亮眼睛了，能认出癌细胞了。那么，它就可以认出来各个部位来源的癌细胞，这也是免疫药有潜力广谱应用的底层逻辑。

还有尽管广谱，也不是说什么癌症都行。只有具备了某种特点，才能够更好的让免疫细胞发现。

这个审批还指出，不论癌症来自于哪个部位，但是必须是高度微卫星不稳定，简称MSI-H。这个高度微卫星不稳定的意思简单点说，就是肿瘤组织中含有大量的基因突变，所以容易被免疫细胞认出来。

打个比方，如果一个房间里所有的坏人穿衣打扮都像好人，那警察很难一眼认出来。但是，如果这帮坏人长得奇形怪状，那警察一眼就认出来这群坏人。

讲到这，你已经知道了免疫药进展的四个好消息，新药在增多，应用时机在提前，治疗方案越来越丰富，适用范围也更广泛。那是不是所有癌症病人，都适合应用免疫药呢？还真不是，免疫药也有它的局限性。

5.专家观点

我想请上海市第一人民医院胸外科王兴博士，谈谈他是怎么看待免疫药的。王兴博士是一位每天都在和肿瘤战斗的一线医生。

王兴博士认为，免疫疗法尤其是免疫检查点抑制剂，可以说是近年来临床医学出现的重大突破。

但是免疫疗法最大的局限性是“挑人”：有些病人效果好，有些病人还没看出来优势。

找到明确的预测因子，挑出来能够明确获益的人群，这就至关重要了。

免疫药还有一项不容忽视的问题，这就是应用的安全性问题，包括免疫相关性肺炎、心脏炎、脑炎、肾炎等毒副反应，严重的甚至有可能致命。

这就需要临床医生慎重筛选病人。

最后，王医生强调，癌症治疗需要专业医生审时度势，排兵布阵。咱们普通人了解到这些进展就足够了，具体治疗方案还是需要咨询主诊医师。

关于免疫药和免疫疗法，你还有哪些疑问吗？欢迎在留言区留言，我们一起交流。

我是薄世宁，我们下一讲见。