特应性皮炎：迈进口服靶向治疗新时代

我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告2022》。这一讲，咱们说说特应性皮炎治疗的新进展。

特应性皮炎是一种特别顽固的皮肤病。有数据统计，我国目前有近3000万的特应性皮炎患者，这种病很常见。很多人都在关注特应性皮炎药物的新进展。这不，好消息就来了。

2022年2月18日中国药监局批准上市一款新药，叫乌帕替尼。用来治疗成人和12岁以上的青少年中重度、难治型特应性皮炎。

2020年咱们的报告里讲过一款针剂，当时那是全球第一个治疗特应性皮炎的靶向药。现在我要给你讲的同样是靶向药，和之前最大的不同，是不用打针了，口服药也能靶向治疗特应性皮炎了。

这种药有什么特点？效果和安全性怎么样？如何看待这种新疗法？就是这讲前沿报告要回答的问题。我特意邀请了北医三院皮肤科路雪艳主任，我们一起为你解读这种新的方法。

1.什么是特应性皮炎

我先和你说说特应性皮炎是怎么回事，为什么难治？这是理解今天前沿报告的基础。

在2020年的报告中，我说如果让我用三个词来描述这个病，那就是：瘙痒、痛苦、顽固。特应性皮炎会严重地影响患者的生命质量。

在不同的年龄段，患者还常常合并出现过敏性鼻炎、哮喘等其他疾病。所以，特应性皮炎被认为是一种系统性疾病，需要按慢性病进行长期的周期管理。

特应性皮炎常见表现是湿疹，咱们平时常说的顽固性湿疹，很多是特应性皮炎引起来的皮肤损害。而且特应性皮炎本质上是一种炎症反应，有多种免疫细胞、炎症因子参与了发病，是一种免疫相关的病。

换句话说，患者的免疫细胞出现异常活跃，引起发病。所以治疗得从抑制炎症反应上着手。

在以前，没有精准靶向治疗的时候，严重病例只能用糖皮质激素或者其他免疫抑制剂，把人体免疫整体压低，来抑制炎症反应，缓解症状。如果抑制过度，还担心免疫力太低了，引发感染或者肿瘤的风险。

还有很多病人担心糖皮质激素的副作用，经常自己就停药了。这也造成病情反复，久病不愈。

好，现在你知道什么是特应性皮炎，也知道它很顽固。那新药是怎么回事呢？

2.新药的作用原理

我们来看看这款口服新药的作用原理。

我刚才讲了，特应性皮炎是一种免疫相关的病，涉及到多种免疫细胞、细胞因子。以前的治疗，是眉毛胡子一把抓，从整体上压低人体免疫。一来效果并不理想，二来呢，副作用也大。

不过好消息是，随着对发病机制的理解越来越深入，我们已经找到了炎症发生过程中，一些链条和链条上的关键节点，新的靶向治疗来了。

靶向治疗的意思就是集中火力，精准打击发病因果关系链条中，某一个或两个节点。这样更精准，自然效果更理想。

而且在我看来，特应性皮炎治疗近年出现的两次突破，都是靶向治疗。

第一次突破是咱们2020年报告中讲到的单克隆抗体，简称单抗。单抗药物针对发病环节里的两个关键的细胞因子，IL-4，IL-13，它能阻断这两种因子继续发挥作用，来起到治疗的作用。

不过，抗体药都是大分子药。如果口服，分子结构容易被胃酸破坏，所以目前只有针剂。

第二次突破就是咱们今天要讲的口服小分子靶向药。2022年在中国新上市的这款药，叫作乌帕替尼。这种药可以作用于免疫细胞。

你肯定知道，免疫细胞是人体的正常细胞。在抵御病原微生物，比如细菌、真菌、病毒，还可以监视和杀灭人体内出现了异常的细胞，比如癌细胞。对健康人来说，免疫细胞肯定是个“好孩子”。

但是在特应性皮炎的病人中，这个好孩子变坏了。变得“火气很大”，在过敏原、刺激物、微生物成分的作用下，免疫系统过度活跃。引起皮肤组织的损伤，也就是皮肤湿疹、干燥、瘙痒。

问题来了，好好的免疫细胞为什么“学坏”了呢？

在这就要讲到一条关键的细胞内通路：JAK-STAT通路，JAK全称Janus激酶，STAT全称转录激活蛋白。

这个激活过程是这样的，先是细胞外的细胞因子和细胞上的受体相结合，之后细胞内的JAK-STAT通路被激活，把信号传递到细胞核，在细胞核水平调控蛋白合成，最终影响免疫细胞的功能和状态。

看起来很复杂、很抽象对吧？别担心，给你打个比方，方便你理解。

你可以把整个免疫细胞被刺激后，变得异常活跃的过程，想成是炸药包爆炸。健康人的免疫细胞就是个没有启动的炸药包。

炎症因子好比是个打火机，炎症因子和受体一结合，就等于点燃了引线，引线把信号从炸药包外传入内部。而JAK-STAT通路像炸药包内的雷管，只有雷管被引爆了，才会引起接下来的炸药爆炸，也就是免疫细胞被激活。

咱们今天讲的新药乌帕替尼，是一种小分子药，它可以进入细胞内部，抑制JAK-STAT通路，这相当于不让雷管引爆，这样炸药包就不会爆炸了，免疫细胞依旧是正常的状态。

掌握了JAK-STAT通路，还有这种口服小分子靶向药作用机制以后，理解接下来的内容就非常容易了。

3.新药的审批适应症

实际上，JAK-STAT通路在很多和免疫相关的疾病中都有影响，所以抑制JAK的药物乌帕替尼，对很多疾病都有治疗作用。我来跟你简单同步一下，乌帕替尼都审批通过了哪些适应症。

目前在中国审批通过的适应症有三种，分别是特应性皮炎、中重度类风湿关节炎、成人活动性银屑病关节炎。

在欧美国家，乌帕替尼还批准用于治疗强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、非放射学中轴型脊柱关节炎。

你看，一旦我们找到发病机制，找到JAK-STAT通路这个雷管，避免炸药包爆炸，可以减少这么大范围的伤害。

4.新药的有效性、安全性数据

咱们把重点回到特应性皮炎的治疗上来，看看我们关心的新药有效性和安全性的数据。

有两项临床研究指出，治疗第16周的时候，皮损改善超过75%反应的患者比例，乌帕替尼15mg和乌帕替尼30mg两组都明显高于安慰剂组，所以乌帕替尼可以单药使用。

还有研究指出，治疗第16周时，皮损改善超过75%反应的患者比例，在乌帕替尼15mg加外用糖皮质激素组和乌帕替尼30mg加外用糖皮质激素组，都比安慰剂组更好。

这个结果说明，乌帕替尼不仅可以用来单独治疗，也可以联合外用糖皮质激素。

另外还有一项研究调查了乌帕替尼的止痒效果，每天口服乌帕替尼30mg，在治疗1周后，患者瘙痒程度降低31.4%；

治疗4周后，降低59.5%；维持治疗16周后，患者瘙痒程度降低66.9%。

从这些研究数据，我们可以看出乌帕替尼的有效性还是非常不错的。

不过，也有声音站出来说，既然靶向治疗影响的是免疫细胞功能，那是不是可以说，这种治疗有发生感染甚至肿瘤的潜在风险呢？

咱们来看看乌帕替尼的安全性怎么样。已经有研究表明，乌帕替尼相比于安慰剂组，确实感染更常见，但严重感染很少。

没有出现和治疗相关的死亡、机会性感染、恶性肿瘤、胃肠道穿孔和带状疱疹等等不良事件。

其中最常见的不良事件是上呼吸道感染和痤疮。所以，相对于传统治疗，乌帕替尼还是比较安全的。

5.专家观点

为了给你讲好这讲报告，我专门请教了北医三院皮肤科的路雪艳教授，请她谈谈对新疗法的看法。

路教授作为皮肤科临床专家，她的第一个观点是，乌帕替尼确实给患者增加了新选择。以前治疗只有糖皮质激素、免疫抑制剂、局部治疗等等。直到2020年才有了靶向针剂，今年又有了口服小分子靶向药，这对患者来说是确定的好消息。

路教授的第二个观点是，用药物靶向治疗顽固的免疫相关的疾病，是这个时代的突破。

你看咱们说过的，2020年审批的度普利尤单抗，作用于细胞因子；2022年审批的乌帕替尼，作用于细胞内信号传导通路。什么意思呢？

2020年的单抗药相当于浇灭了打火机，别让它点燃引线；

今年口服小分子靶向药，相当于在炸药包内部阻断了雷管引爆，直接作用于细胞内。

前者只能注射，现在的新药可以口服了，更人性化，患者的配合会更好。

同时抗体药毕竟也是一种蛋白，长期应用会在体内对药物形成抗体，导致疗效降低，但是小分子靶向药能解决抗体药的这种局限性。这二者相互补充，比翼齐飞，共同开启了特应性皮炎的靶向治疗的新时代。

在这我要强调一句，任何一种药，不同的人反应不同，医生不仅要考虑有效性，还要考虑风险。

新药有强大的功效一定有副作用，所以咱们既不盲目扩大疗效也不过度放大风险，个人是不是适合，还是要经过医生严格评估。

好，我们来看路教授的最后一个观点，这也是我想告诉你的好消息。

她说，乌帕替尼已经在中国和欧美审批通过了6种适应症。

还有其他的JAK抑制剂也在很多疾病的治疗上显示出了功效。比如系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎、斑秃、骨髓纤维化、白癜风、斑块性银屑病等等。

而且，目前在我国已经有5种其他的JAK抑制剂获得审批，除了乌帕替尼，还有芦可替尼、巴瑞替尼、托法替尼、阿布昔替尼。还有一些药物正处于临床研究阶段。我们可以一起期待，未来有更多的靶向药，给很多其他疾病的患者带来新的选择。

关于特应性皮炎，如果你还有想要了解的，欢迎在留言区写下你的问题，我们一起交流。

我是薄世宁，我们下一讲见。