银屑病的抗体治疗：以“皮损全清除”为新目标

我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告2022》。

这一讲我们要讲银屑病的治疗新进展。银屑病就是我们常说的牛皮癣，你可能听说过，银屑病非常顽固，病情反复，还有些患者浑身皮肤没有好的地方。还有人甚至把它比喻成“不死的癌症”。为什么？因为它顽固，而且治疗效果差。

在过去，皮损完全清除被认为是不切实际的想法。

不过，好消息是，在今天这种僵局被逐步打破了。原因就是有了以生物制剂为代表的靶向药，并且已经在临床应用。有了新药之后，权威指南把药物治疗目标定的越来越高。在今天，把“皮损全部清除或几乎全部清除”作为治疗目标。

换句话说，评价一种治疗好不好，要看看有多少患者能够实现皮损大范围清除，甚至全清除。

但是，问题又来了，有人一听，什么？生物制剂？安全吗？

好像一加上“生物”俩字，安全性就存疑了。好，我今天带给你的好消息是，2022年，中国药监局审批一款生物制剂——司库奇尤单抗，扩大适应人群。

什么意思呢？以前对6岁以上儿童用药，要求体重不低于50kg，体重太低担心药物安全性，但新审批后有更小规格的司库奇尤用于不足50kg的患儿，治疗不再受体重的限制。

换句话说，司库奇尤单抗在儿童患者中扩展了应用范围，证明了这个药物安全性得到了充分认可。

这一讲咱们就看看生物制剂是怎样让治疗目标越拔越高的。

我还专门邀请了北京大学第三医院风湿科的姚中强教授，我们一起来为你解读银屑病治疗的新进展。

1.对银屑病定义的理解

我们先看看对银屑病的最新理解，这是你理解整个报告的前提。

2022年9月17日，中国新发布的《银屑病基层诊疗指南》中指出：银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性和系统性疾病。

看起来有点专业，没关系，我来给你划两个重点。

第一个是免疫相关。病人的免疫系统出错了，免疫细胞和炎症因子，不停地攻击自身的组织。也就是大水冲了龙王庙，自家人不认识自家人了。最常见的受损部位是皮肤出现斑块、鳞屑、脓包等等表现。

银屑病的第二个本质是系统性疾病，也就是一种全身病。你看到的是皮肤出问题了，但皮损只是表象，是冰山一角。你看不见的地方，很多器官都在经历损伤。

比如关节、脊柱、消化道，肾脏、心脏等等。这些器官也会不停地受到自身免疫系统地攻击，发生慢性炎症，逐步影响器官的功能。

2.治疗银屑病的新目标

好，了解了什么是银屑病，以前是怎么治的呢？怎么把治疗目标越定越高的呢？

既然是免疫系统攻击自身的器官，那治疗一定是从压制免疫着手。传统疗法包括紫外线、甲氨蝶呤、阿维A、环孢素等等。除了紫外线之外，都是从整体上压低人体免疫。

但是这些压低人体免疫的药物，效果非常受限于副作用。什么意思呢，药物用量小了效果差，用量大了担心副作用。担心用药把病人的免疫力压的太低，引起感染或者肿瘤风险。

现在新的治疗目标呢？刚刚咱们有说，是皮损全清除。这是咱们这讲报告最令人振奋的地方。

传统压制免疫的治疗模式下，就连达到PASI50的目标，都是非常不错的情况。什么是PASI？我在这给你解释一下。

这是一个对银屑病患者的皮损程度和皮损面积进行综合评价的指标。PASI这个词会在这讲中反复出现。

我刚才说的PASI50，意思是治疗后皮肤损伤的严重程度和面积综合消退了50%；PASI75指的治疗后皮损严重程度和面积改善了了75％；PASI90皮损综合改善了90％；PASI100就是皮损全清除。数值越大，病人治疗效果越理想。

有了生物制剂后，治疗目标提高了，比如《2010年欧洲中重度银屑病治疗目标共识》，当时把银屑病治疗的目标设定为PASI75。

再后来，有了咱们今天说的司库奇尤单抗，银屑病的治疗进入了PASI90-100时代。这个时候很多权威指南开始把PASI90-100作为治疗目标。

换句话说，就是要让病人实现90%以上的皮损清除。

你想想看，一个牛皮癣病人，全身皮肤红斑，久病不愈，还可能会受到歧视、排挤。他们的心情是很痛苦，甚至压抑的。

实现皮损全清除，除了皮肤上的好转，对患者的心理也一定会有积极的影响。

3.银屑病发病机制的最新理解

我跟你同步下现在对银屑病发病机制的最新理解，你就理解了为什么治疗目标可以越定越高。

在我看来，发展到今天，对银屑病发病机制的理解有两次重要进步。

咱们刚刚说了，银屑病是一种自身免疫相关的病。在临床医学上，凡是涉及自身免疫相关的疾病，都有非常复杂的发病机制，比如类风湿关节炎、红斑狼疮、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎等等。

非常幸运的是，科学家们从银屑病复杂的发病机制中，梳理出了其中一条重要的炎症通路。这就是IL23-IL17A轴，这是对银屑病发病机制理解的第一次进步。

简单说，这个IL23-IL17A轴像多米诺骨牌，一块骨牌倒下，引起后面的一系列骨牌的倒下，最终结局是炎症因子攻击皮肤还有其他器官引起损害。

机制非常复杂，你可以不用理解。你只需要知道在这个轴上，有三个关键的炎症因子。肿瘤坏死因子α（TNFα），白介素23（IL23），白介素17A（IL-17A）。

IL-17A是最后一块骨牌，它很关键，一定要记住它。

IL-17A直接引起了皮肤角质分化细胞的过度分化、增殖、炎症，并且让皮肤屏障功能受损，最终变成了银屑病的皮损表现。同时，它还会伤害到脊柱、指甲、头皮等等部位。

了解了这个发病链条，你可能想说，想办法把这个关键因子拦住，问题是不是就解决了？你说的没错，靶向治疗银屑病，就是想办法去拦截发病链条上的关键因子。

比如咱们刚刚说的TNFα、IL-23、IL-17A，只要拦住其中任何一块，别让它倒下来，就能遏制事态的进展，防止最终的器官损害。拦截的方式，就是用药物去精准结合这三个炎症因子。

生物制剂呢，是以单克隆抗体为主的药物，这些药物可以特异性和某类炎症因子结合。结合后，炎症因子就不能再发挥破坏作用了。

左侧三角是IL23-IL17A轴

发现IL23-IL17A轴，是银屑病机制理解的第一次进步。也是这次发现，开启了生物制剂靶向治疗银屑病的时代。

对银屑病机制理解的第二次进步，是确立了IL-17A在银屑病发病中的核心致病地位。什么意思呢？

理论上，只要用药物结合这个IL23-IL17A轴上任何一个炎症因子，都可以起到治疗作用。但是，越来越多的临床研究发现，结合IL-17A效果最理想，就是我刚刚让你记住的最后那块骨牌。

研究发现，IL-17A不仅仅受IL-23的调控，除了IL23-IL17A轴，还有其他的免疫途径可以激活IL-17A。但是，最终要想引起器官损害，都要通过最后一个重要的炎症因子IL-17A。

换句话说，条条大路通罗马，但是罗马城的城门就一个，IL-17A。用药物结合IL-17A，等于堵住了最后进城的城门，不管是IL23-IL17A这条路上来的坏人，还是其他路上来的坏人，都进不了城，也就不能造成最后的器官损害。

发现IL-17A是银屑病的核心致病因子，这是对银屑病发病机制理解的第二次突破。

4.司库奇尤单抗的安全、有效性数据

回到我们开头说的，扩充了适应症的司库奇尤单抗。这是一种单克隆抗体药物，进入人体后可以特异性结合IL-17A，这相当于挡住了罗马城的城门，非常精准。而且因为IL-17A在所有因果关系链条的最下游，理论上对整体免疫力的压制是最小的。

那在真实世界中，司库奇尤单抗的有效性、安全性数据怎么样呢？

临床研究表明，治疗12周后，达到PASI90，也就是皮损特征综合改善了90%的病人比例，可以达到80%左右；治疗16周后，有44.3%的病人，能够达到PASI100，皮损完全清除。

在中国的数据是，司库奇尤单抗治疗24周后，接近90%的患者可以实现PASI90；接近70%的患者可以实现PASI100。而传统治疗手段治疗银屑病，治疗24周，仅仅有18%的患者能够达到PASI90。

那安全性怎么样呢？理论上，只要是生物制剂，可以抑制免疫，就有引起继发感染的潜在风险。比如医生们担心引起的结核、乙肝问题。不过，在已有的三期临床研究中，司库奇尤单抗治疗引发的结核、乙肝的再激活率是非常低的。

不过，我还是要很严谨地提醒你一下，每位患者情况不同，具体适合哪类治疗，还是要到专业医院咨询专业的医生。

5.专家观点

咱们再来看看专家观点。我替你请教了北医三院风湿科的姚中强教授，他对生物制剂应用有非常丰富的经验。

姚教授认为，曾经最顽固的，涉及自身免疫相关的疾病用靶向治疗，是这个时代临床医学的重要突破。

但是早期因为价格问题，有大量的病人，尤其是偏远地区的患者，没有享受到新药带来的福祉。好在近年来国家医保纳入、谈判、降价。

现在价格是1188元，是医保乙类，北京医保个人负担237.6元。这让这些药物可及性越来越好，有越来越多的病人能够从中获益。

关于银屑病的发病和治疗，你还有哪些问题？欢迎在留言区提问，我们一起交流。

我是薄世宁，我们下一讲见。