mRNA新冠疫苗：疫苗设计的新时代

你好，我是薄世宁。

欢迎来到《临床医学前沿报告》的第一讲。这一讲咱们说说新冠疫苗的研发。

截止到2020年12月4日，全球新冠肺炎确诊病例超过6460万人，死亡150万人。

让咱们首先为这些逝去的生命默哀，并向正在抗击疫情的全世界人民、医务工作者、公共卫生管理者和科学工作者致敬。

疫情的巨大压力之下，特别是，事实证明靠感染病毒来实现所谓的群体免疫不靠谱，全世界人民更是无比期盼疫苗，各国对疫苗研发提出了史无前例的紧迫需求。

正在研发中的疫苗既包括传统的灭活疫苗、减毒活疫苗，又有新型的腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗等。

根据世界卫生组织数据，目前一共有51款候选疫苗进入临床试验，其中13款进入III期临床。

2020年11月9日，第一个III期临床数据公布，一款mRNA疫苗有效率超过90%，11月18日，研发机构把这个有效率数据更新为95%。

95%，这个数字大大超过了美国FDA指导文件中规定的、新冠疫苗有效性必须大于50%的规定。根据已有报道和公布数据，我预测后面陆续公布的其它疫苗的数据也不会差。

大概率在12月底前，人类就可以拉开大规模疫苗接种的序幕。

这个速度是创纪录的。

你要知道，人类遭遇致死性的天花到接种第一只疫苗等了几千年；

从发现乙肝病毒表面抗原到重组乙肝疫苗上市用了整整17年；

而在这次疫情之前，疫苗在最顺利的情况下，研发周期也要15年左右。

那么问题来了，这次10个月就研发上市的疫苗，而且还达到了安全有效的高品质，到底是怎么做到的？

疫苗设计决定疫苗气质

疫苗，一句话，就是把病毒的抗原带到人体，激发人体产生免疫力，这样下次再遇到病毒，就不怕了。

所以疫苗研发，无论多么复杂，采取什么路线，其实说白了就一件事：做抗原。抗原就是激发人体产生免疫力的蛋白物质。

目前新冠疫苗采用的抗原是病毒的刺突蛋白，简称S蛋白。S蛋白是病毒攻击人体细胞的关键部位，这就让它成为设计疫苗最好的抗原。

mRNA疫苗快速、安全、有效这些品质优势，都源于疫苗设计。

一个产品的品质如何，从来不是研发速度决定的。

我给你打个比方。汗血宝马性子火热，精神饱满、有激情、耐力好，在平地上跑1000米最快仅需要1分07秒，是赛场上的佼佼者。而忽里斯马则具有漂亮的外形，动作灵活，是马戏团的明星。不同血统的马具有不同的气质。

一款疫苗，能做什么不能做什么，优势是什么，劣势是什么，并不取决于它“孕育”了多久，而在它的“血统”。疫苗的血统，就是设计。

我刚才说了，做疫苗就是做抗原。疫苗设计就是设计抗原。

传统疫苗，比如灭活疫苗，它的抗原是从病毒身上找，打肉搏战。先找到新冠病毒，然后再培养病毒，之后再用化学方法把病毒处死，这样的死病毒，失去了毒力，但是保留了免疫原性，进到人体内，还能激发人体的免疫力。

这种方法最大的优势就是保险，只要方法对了肯定能把抗原带到人体，但是劣势就是培养病毒有风险，研发生产也必须在具有高生物安全级别的场地进行，这样生产速度就慢，造价还高，而且病毒身上也不只S蛋白一种蛋白，还会引起人体的其他免疫反应，比如过敏等等。

那mRNA疫苗的抗原设计是怎么做的呢？

很巧妙，换了一种思路。不找病毒要抗原了。而是，找病毒要抗原的基因信息。

首先了解病毒的基因序列，这个容易，我国1月份就向全世界公布了新冠病毒的基因序列。

然后，找到能够指导合成抗原-S蛋白的那段基因片段，这相当于拿到了生产抗原的基因信息。

再然后，咱们人工合成一段mRNA，你肯定知道，mRNA就是信使RNA，为什么叫信使呢？因为它身上带着“图纸”，这个图纸就是能够指导生产S蛋白的信息。mRNA进入人体细胞后，就可以指导细胞内的核糖体加工出S蛋白。这个过程好比是把抗原加工厂直接就搬到了人体里。

这个思路，在上个世纪90年代就有了，但是由于mRNA不稳定，进入人体后容易被降解，所以虽然这个思路代表了疫苗研发的顶级科技，但是一直都没在传染病期间大规模实战过，那为什么这次疫情期间突然就实现了呢？

这有赖于医疗科技的整体进步。

mRNA疫苗设计完成了两个关键的飞跃。

一个是修饰技术，也就是调整了这段mRNA头部和尾部的碱基，换句话说，帽子和尾巴给改一改，保证了稳定性，还让它的半衰期长短可控。mRNA指导完成抗体的生产后，又可以自动被细胞代谢掉。这就实现了第一个飞跃。

第二个飞跃，就是抗原递送系统的完善。什么意思呢？既然裸露的mRNA容易被降解，我给你包上一个外膜，相当于咱们药的胶囊，包裹住不就不被破坏了吗，这个“胶囊”有很多种，这次主流设计多是脂质纳米颗粒（LNP）封装。

这样的抗原设计，保证了快速生产而且成本低。为什么呢？不需要培养病毒了，不用跟病毒面对面打肉搏战了，也不需要高防护级别的实验室和工厂了。

传统疫苗5-6个月的生产周期，mRNA疫苗在40天内就能完成，这个优势，显然更适合应对大规模烈性传染病。

这样的疫苗设计又是怎样保证安全，有效呢？

mRNA分子不需要进入细胞核内就可以发挥作用，不会插入到人的基因序列里引起插入突变，产生抗体后，还可以被细胞降解，所以安全。

而且mRNA仅指导合成S蛋白，这样人体产生的抗体就只针对病毒的S蛋白，产生咱们需要的免疫力，对病毒其它蛋白可能引起的过敏反应就相对较少，而且通过修饰，还可以调整半衰期，人为控制疫苗效果持续时间、以及产生多少抗体。

这显然又是它的另一个优势。

而且，更可贵的是，既然是设计，就有调整的空间。只要路线成熟后，咱们还可以根据病毒的变化，对疫苗修修补补。

什么意思呢？

虽然目前新冠病毒变异比较慢，还不至于让疫苗失效，但是你想过没有，万一病毒发生了巨大的突变怎么办，岂不是要重新研发？

还真的不需要。我只要拿到你病毒突变的信息，重新调整一下mRNA的碱基序列就可以了。这个过程，好比是把轰轰烈烈的疫苗研发，简化成了一种“数字游戏”。病毒变，我敲敲键盘也跟着变，我始终能干死你。

这就是新的mRNA疫苗带来的优势。

但它的劣势也有，比如只针对蛋白，这在早期不知道哪种抗原最关键的情况下，有失败的风险。而且，mRNA疫苗研发对科技实力和经济实力要求高，目前在只在比如中国、美国、英国、德国等大国开发或生产。

还有，必须在严格的低温条件下储存运输，据报道有一款mRNA疫苗要求在-70度的条件下保存。这无疑为它的分发和接种增加了技术和财力门槛。

而且这种人类从来没有用过的新疫苗，在大批量生产还有长期储存过程中会出现什么问题也是未知数。

所以，要想取得疫情的最后胜利，各种疫苗相互补充，实现全包围才是关键。

但这仍然不妨碍mRNA疫苗是一项伟大的医学突破。

它不仅给人类应对烈性瘟疫带来了一种创新的疫苗研发模式，更重要的是，它意味着一个疫苗研发新时代的来临。

研发中的个性化癌症疫苗

你可能想不到的是，mRNA疫苗不仅能够预防传染病，还能用于治疗癌症。

这一点上，就是传统疫苗不具备的优势了。

这个原理是这样的：

咱们刚才说，mRNA疫苗是拿到抗原的信息就可以造抗原了，那只要咱们了解了癌细胞区别于正常细胞的一些新抗原，以及这些新抗原的基因信息，就可以在体外人工合成出一段mRNA，这段mRNA进入人体后，就可以造出来能够反映癌细胞特点的新抗原。

新抗原又会不停地锻炼人体的免疫力，锻炼免疫细胞攻击癌细胞的战斗力。

这就是研发中的个性化癌症疫苗。

针对传染病的疫苗是预防性的，癌症疫苗多数都是治疗性的，通过细胞介导的免疫反应，可以实现清除或减轻肿瘤负荷。

虽然个性化癌症疫苗目前仅在某些癌种中，比如恶性黑色素瘤中见到了效果，但是随着越来越多新抗原的发现和mRNA疫苗技术的不断进步，在未来，它一定也是人类对抗癌症的一种新利器。

这种优势，同样是源于疫苗设计。

从这个意义上，在烈性瘟疫的紧迫场景下，新疫苗的研发不仅给我们应对传染病带来了一种可复制的新模式，而且设计中包含的高科技气质，也开启了疫苗设计的一个新时代。

当然了，虽然有了疫苗，但是我们仍然面临很多挑战。

比如目前计算全球需要160亿只疫苗，产能够不够？

其他国家民众接种意愿强不强？

有些不富裕的国家可能打不起怎么办？

接种需要时间，人类能否集体行动，跑赢病毒复制？

所有这些因素都构成了对疫情未来走向的不确定。

但是作为一个医生，我明确地说，疫苗的正向作用不容忽视。

只有人类命运共同体联合起来，共同迎战，在目前疫苗有效率高、保护期长的优势下，可以显著降低群体免疫门槛，减小未来的不确定性和防疫压力。

疫苗终究还是决定人类胜败的关键因素。

我是薄世宁，咱们下一讲见。

本讲同行科学审阅：陶黎纳知名疫苗科普专家，疫苗与科学公众号创始人