CAR-T疗法：人体免疫的“新升级”

你好，我是薄世宁。欢迎来到《临床医学前沿报告》。

2020年7月24日，美国FDA批准了一款CAR-T细胞产品上市，用于治疗某种类型的淋巴瘤。

这是美国FDA继2017年以来，批准上市的第三款CAR-T产品。

什么是CAR-T呢，它的全称是嵌合抗原受体T细胞。

也就是把病人血液里的T细胞抽出来，在体外用基因工程升级改造，相当于加上一个能准确识别癌细胞的GPS，然后再扩增到几十亿到几百亿个，回输到病人体内，来攻击癌细胞。

在中国，CAR-T研究也进入到白热化阶段。

截止到2020年12月30号，全球公开注册的CAR-T治疗癌症的临床试验共768项，其中中国392项，美国280项。中国CAR-T研究已进入世界较高水平，我预测2021年，大概率将会有中国的CAR-T细胞审批上市。

问题来了，CAR-T为什么在医疗界这么火？

很多人可能会说，效果好呗。

对，确实。就拿刚审批的这款CAR-T产品来说，临床试验显示，初次注射后，87%的病人有效，62%达到了完全缓解。

但是在我看来，热门只是表象，它背后代表的是医学共同体对于人类免疫能力的新理解，还有就是对CAR-T未来战胜癌症的信心。

T细胞是什么细胞？它跟癌症有什么关系？

为什么在癌症面前，人体自身的T细胞就不好使了呢？

CAR-T又对病人的T细胞做了什么？

它为何有望成为攻克癌症的终极希望？

今天的前沿报告，我来和你说说癌症治疗的新翘楚CAR-T，和医学对于人体免疫的新理解。

“有史以来最复杂的药”

T细胞是一种免疫细胞。它的一项主要功能，就是攻击被病毒感染了的细胞，还有癌细胞等等这些“异己”。

这点你一定不陌生。

那么，我问你，为什么感冒了、病毒感染了，咱们立刻会出现明显的发热、流涕的症状，但是更严重的癌症，在早期反而没有任何感觉呢？

问题出在癌细胞上。

感冒病毒感染人体细胞的时候，细胞表面会发生变化，有了能被T细胞识别的抗原，T细胞识别和打击被病毒感染了的细胞，就会伴随着一系列炎症反应，所以咱们感觉得到，这么做的结果，就是病毒很快被清除。

但是得了癌症的时候，癌细胞表面的抗原来源几乎都是正常细胞，所以T细胞识别不了，何谈杀灭。再加上癌组织会分泌一些“迷惑”T细胞、降低T细胞杀伤能力的物质，让T细胞认不出、打不过癌细胞，这就是癌症病人面对的难题。

如果不干预，靠病人自身的T细胞，能主动消灭癌细胞极为罕见，全世界每60,000–100,000癌症患者中只有约1例能发生自发性癌症消退。

所以，要想战胜癌细胞，必须先做两件事。

1. 让T细胞认识癌细胞。
2. 让T细胞具有更强的战斗力。

咱们今天要讲的CAR-T就是为了实现这两个目标。

CAR-T研究历时几十年，才有了今天的样子。它通常被医生们称为“有史以来最复杂的药”。

为什么说复杂呢？

我刚才说了，CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞，嵌合体在希腊神话中，是一种由狮子、山羊和蛇拼凑而成的神兽。CAR-T的意思是说这个新的T细胞是“组装、拼凑”来的。

接下来，咱们看看科学家们怎么“组装”T细胞。

治疗所有类型癌症的通用版本

30年前的1992年，以色列科学家埃什哈尔（Eshhar）就是研究CAR-T的先驱之一。这个人性格倔，思维活跃。

他想，既然人体自身的T细胞认不出癌细胞了，那多半是T细胞表面负责发现、并且结合癌细胞抗原的受体，我们叫TCR，被癌细胞蒙蔽了，不灵了。

打个比方，咱们都有放鞭炮的经验。T细胞就像个鞭炮。正常情况下，只有它的引信或者咱们叫“捻儿”，当它和火源精确接触的时候，才能引发爆炸，对吧？

现在这个捻儿不灵了，湿了。

怎么办？

一个最直接的方法就是换。

埃什哈尔就是这么想的。

他不断研究，终于把T细胞表面负责识别和连接癌细胞抗原的那一段TCR，换成了一段抗体。

抗体不就是可以和抗原特异性结合的物质吗？

这样，不就恢复了T细胞识别癌细胞的能力了吗？

而且，这个方案更大的意义是，等于给了治疗所有类型癌症的一个通用版本。

只要是找到癌细胞特殊的表面抗原，那我根据抗原做出抗体，然后把抗体换到T细胞表面，那这个“拼凑”而来的CAR-T，就具备了识别和杀伤癌细胞的能力。

是不是很巧妙呢？

这就是CAR-T1.0。

但是，这种CAR-T临床应用效果却不理想。

为啥呢？

一个小鞭炮的威力就那么大，杀死一个癌细胞自己也玩完了。就拿白血病来说，到了晚期每一天癌细胞数目就会增加一倍。杀得过来吗？

那怎么办呢？

让鞭炮威力更大、让鞭炮更多、同时让它的保质期更长，不就能应付了吗？

让T细胞产生反应更强烈，还能够自我扩增，在病人体内维持的时间更长，不就解决问题了吗？

科学家们就按照这个思路，继续研究。

CAR-T的关键升级

真正把CAR-T推向临床应用并获得FDA审批的三个科学家，分别是宾夕法尼亚大学医学院的朱恩、美国国立卫生研究院的罗森伯格（Rosenberg ）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial  Sloan Kettering Cancer Center）的萨德莱恩（Sadelain），三个人在免疫治疗领域都作出了重要贡献。

他们对1.0版的CAR-T做了关键的升级。这个升级有个复杂的技术过程，我就不在这里解释了，我就告诉你结果：升级后不仅小鞭炮的威力更大、还有了自我扩增的本事，而且咱们加工鞭炮的效率大大提高了。

这个时候的CAR-T就更像个神兽了。

它能精准地识别癌细胞，还战斗力强，作用持久。

那效果呢？

CAR-T打癌细胞，最经典的一战，就是咱们在通识课里讲过的晚期白血病女孩艾米丽的病例。

2012年，这个6岁的女孩在经过了30个月的化疗后，又复发了，而且这次意味着死亡。她父母开始准备后事了。

但是这个时候，CAR-T开始征募临床试验。

当这个已经掉光了全部头发、瘦骨嶙峋、有气无力的小女孩艾米丽输了三袋CAR-T细胞后，很快出现了剧烈的高热、呼吸衰竭，这就是“炎症因子风暴”，这些暴怒的T细胞开始攻击癌细胞了。

好在医生们控制住了这种可怕的免疫反应，7天后，艾米丽从昏迷中醒来，那天正好是她的7岁生日，她体内的癌细胞全部消失，而且到今天，快9年了，也没有复发。

2013年，用CAR-T治疗癌症的第一篇临床论文发表。5例难治性急性淋巴细胞白血病病人，全部达到了缓解状态。

癌症免疫治疗新时代的到来

在我看来，2.0版CAR-T的改造成功，这对于肿瘤治疗的意义不亚于第一个核武器的诞生，它预示着一个癌症免疫治疗新时代的到来。

在以前，我们治疗癌症，各种手术、化疗、放疗，我们单纯依靠外力杀，而CAR-T的成功，告诉我们人体免疫具有被重新塑造的能力，让免疫系统重新认出癌细胞，恢复它的杀伤力，这给手术，化疗，放疗之外，又增加了一个新选项。

这就是医学对于免疫的最新理解。

在这个理解下，2017年，美国FDA批准了第一款CAR-T产品上市，用于治疗急性淋巴细胞性白血病。

在以前，像艾米丽这样反复化疗失败的孩子，存活的概率是0，有了CAR-T，在三个月内总体缓解率就达到了83%。

2017年，也被称为CAR-T元年。

后来在2.0版基础上又增加了其他的反应信号，让CAR-T战斗力更强，我们叫做3.0版。

但是，1.0版的开创，2.0版的变革，奠定了CAR-T临床治疗的基础，它们当被载入人类癌症治疗史册。

CAR-T实现了精准识别、高效打击癌细胞。

在今天，CAR-T在血液肿瘤的治疗中已经取得惊人的效果，尤其是针对B细胞急性淋巴细胞白血病患者，初期缓解率可以达到90%左右。

但是，这显然不是CAR-T细胞疗法的最终归宿，只有将它的适应证从血液肿瘤逐步转向实体肿瘤这个更大的病人群体，才能有更多的病人获益。

理论上，很多种癌细胞表面都会产生出比正常细胞明显增多的“新抗原”，所以CAR-T具备作为癌症治疗“通用”方案的潜力。

但是现实并没有这么完美。

直到今天，临床治疗效果最好的，都是某些类型血液系统肿瘤，比如白血病、淋巴瘤，而且只对其中B细胞来源的类型效果好。

但是用在实体瘤上效果并不理想，实体肿瘤组织内部的微环境，让T细胞很难进入，战斗力再强的士兵，你打不到我的城墙里。

所以，要想让CAR-T成为一种精准的通用方案，还要解决几个关键问题。

• 比如，找到癌细胞表面更特异的抗原，让CAR-T打得准。
• 想办法，让药物进入到癌组织内部，让CAR-T进得去。
• 能够克服癌细胞分泌的抑制信号，让CAR-T扛得住。
• 还要增强它的活性，让它活得久。

在这些原则的指导下，近年来，CAR-T治疗其他类型的癌症有了很多新的进展。

比如，上海交通大学医学院针对肝癌研发的CAR-T，已经完成1期临床试验。

再比如，针对一种新抗原间皮素开发出的CAR-T，在一些类型的间皮瘤、卵巢癌、肺癌治疗中已经显示出了一定的意义。

浙江大学血液病研究所针对抗原BCMA的CAR-T细胞疗法，在治疗复发难治性多发骨髓瘤中显示出显著的功效，总体缓解率（ORR）达到80-90％，完全缓解率为40-70％。

还有，据2020年美国肿瘤学会年度大会上报道，针对新抗原NKG2D的CAR-T开始尝试用于儿童髓母细胞瘤（MB）的治疗，这是一种非常难治的、死亡率极高的恶性脑瘤。

除了应用在癌症治疗领域，近年来，CAR-T还用于清除衰老细胞，延缓衰老，用于治疗艾滋病的研究也在逐步展开。

但是CAR-T也有劣势。

• 第一，脱靶。也就是肿瘤细胞不再表达你打击的抗原了，那效果就会越来越差。那我们开发双靶，可能后面还有三靶点，来解决脱靶问题。
• 第二，太贵。在美国50万美金，全疗程下来就是100万美金左右。中国加速自己的CAR-T上市，预计上市后价格每个疗程在50万人民币左右。
• 最后，很难大规模生产，难以实现生产质量规范管理，因此安全存在隐患。在未来如果开发出通用型CAR-T细胞库，有望解决这些问题。

我是薄世宁，咱们下一讲见。

同行科学评阅

董菲博士，副主任医师，北京大学第三医院血液肿瘤科