抗病毒的抗体药：从康复者体内找方案

你好，我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告》。

截止到2020年12月4日，全球新冠肺炎确诊病例超过6460万，死亡150万人。

首先让我们一起为这些遇难的生命默哀，并向战斗在抗疫第一线的世界人民、公共卫生管理者、医务工作者和科学工作者致敬。

新冠肺炎已经构成了100年以来人类最大的公共卫生危机，它很可能成为一种季节性传染病，和人类长期共存。

如果真这样，咱们有特效药吗？

无论是康复者血浆，还是号称“人民的希望”的瑞德西韦，还是抗HIV药物克立芝等等，到目前为止，已有临床试验得出的不一致结果，很难让咱们相信这些疗法有特效。

听起来是不是有点沮丧呢？

别急，好消息来了。

2020年11月21日，美国FDA给一种中和抗体组合疗法颁发了紧急使用许可，批准用于轻至中度的新冠肺炎病人，这些病人病毒检测阳性，且有病情加重的高风险。这种由两种抗体药组成的疗法，也就是特朗普之前用过的“鸡尾酒疗法”。

这项审批的主要依据，是在一项针对新冠肺炎患者的临床试验中，与安慰剂相比，组合疗法治疗28天内，具有疾病进展高风险的病人的住院或急诊次数明显减少。

这是疫情期间，第一个获批的新冠病毒中和抗体组合疗法。在我看来，这种疗法，是最有希望高效抗病毒的解决方案。

为什么这么说？它厉害在哪？咱们今天的前沿课，就讲讲抗体药。

单克隆抗体：抗击病毒的“降魔之剑”

抗体药是人类对抗新冠病毒的新利器。

有两个理由。

第一个理由，是它高效的抗病毒作用。

第二个理由，是它的快速研发，满足了疫情的紧迫需求。

咱们先说第一个理由，高效抗病毒。

抗体药物本质上是抗体。抗体是人体免疫细胞针对外来的细菌或病毒，产生的特异性的免疫球蛋白。这是人类演化而来的自我防御机制。

换句话说，抗体药之所以高效，是充分利用和放大了这种人类天然的自我防御机制。

抗体通常存在于血浆里，所以，在没有抗体药之前，人们很容易就想到，用康复者的血浆，来治病。

你可能看过电影《战狼2》，电影里讲到了在非洲地区，恐怖的“拉曼拉病毒”肆虐。男主角冷锋不幸感染了致死的病毒，在生命垂危之际，注射了抗病毒血浆，身体立刻恢复并战胜了恐怖分子。

这种桥段看多了，会让人把含有抗体的血浆当成“神药”。

但是康复者血浆不是特效药，多个临床试验结果并不支持，很多科学家质疑它的疗效。就连特朗普给自己的治疗中，都没有用他口口声声说是“历史性突破”的血浆疗法。

在我看来，之所以康复者血浆效果不确切，归根到底，是康复者血浆当中具有多种抗体，有的有效，有的无效，有的甚至对病情恢复不利。

最新研究发现，仅针对新冠病毒中某一种关键的蛋白S蛋白，用现有技术就可以在康复者体内发现403种抗体，但是只有2种可以起到有效的中和病毒的作用。而且抗体的滴度也不确定，更不能量产。

所以，康复者血浆只能作为在特殊场景下挽救危重病人的一种“尝试”，对于大量的新冠病人来说，不适合。

但是，你也应该注意到了，特效的药，确实就藏在血浆里。

你想啊，血浆里有多种抗体，这不是咱们都要的。如果咱们取其精华，只要其中一种最有效的抗体，并做到量产，不就可以高效对抗病毒了吗？

这就是单克隆抗体。在这我要敲黑板了。

人体内能够产生抗体的细胞叫做B细胞。每一个B细胞，只能针对一种抗原，产生唯一的一种抗体。

但是一个B细胞产生的抗体不够用，我们就把这个B细胞无限次克隆，这样生产出来的抗体，成分一模一样，效果也一模一样。这就是单克隆抗体。

我们不止一次提过的S蛋白，它就是这次新冠病毒毒力的关键部位，因此这个S蛋白就成了单克隆抗体药物最常用的打击目标，抗体药物进入人体后可以和S蛋白结合，阻断病毒侵入人体细胞。

截止到12月1号，全球在研的198个抗体项目中，有122个是针对S蛋白设计的。

单克隆抗体可以和病毒的某一个抗原进行特异性结合。简单说，就是单克隆抗体药物打病毒，不是眉毛胡子一把抓，而是专打死穴。

那万一只瞄准一个点打，没打准，病毒跑掉怎么办？

那我就用两种单克隆抗体，同时结合病毒的两个关键位点，这样病毒跑掉的机会就微乎其微了。

就像调配鸡尾酒一样，把两种抗体药联用，这就是鸡尾酒抗体。特朗普用到的治疗，就是鸡尾酒抗体。

利用人体的自我防御机制高效抗病毒，这是抗体药物能够成为对抗病毒新利器的第一个理由。

第二个理由则是，快。

在烈性瘟疫时，时间就是生命，越早研发出可以迅速、大批量生产的新特效药，人类胜算就越大。

像羟氯喹，地塞米松这些老药，只是从免疫层面减轻炎症反应、缓解症状，并不直接杀病毒。。

而研发一种新药，往往需要几年甚至十几年的时间。

而这次研发抗病毒的抗体药，只用了不到一年的时间。

这背后的突破性技术，非常值得你了解。

B细胞电镜图来源 By NIAID - Human B Lymphocyte, CC BY 2.0, 细胞电镜图原始页面

在了解这个新技术之前，咱们看看以前是怎么研发单克隆抗体药物。

最初，科学家获得单克隆抗体，主要靠把B细胞克隆。

1975年，科学家科勒和米尔斯坦发明了杂交瘤细胞技术，让B细胞和骨髓瘤细胞杂交，骨髓瘤细胞是一种肿瘤细胞，具有无限繁殖的能力。

这样形成的杂交细胞，可以不停地分裂、克隆，而且杂交细胞既能像B细胞一样分泌抗体，又能像骨髓瘤细胞一样永生不死，源源不断地加工出抗体。

这样就实现了单克隆抗体的量产。

这一技术，获得了1984年的诺贝尔医学奖。

但是，这种杂交瘤细胞技术的主要问题是研发周期长、又是动物来源的抗体，所以容易导致过敏，影响疗效。

这次抗病毒抗体药物之所以研发快，和医学的整体进步有关，但是还有一个新技术起到了加速作用，就是用到了一种叫做“单B细胞抗体”的技术。

这种技术形象一点说，就是从打过胜仗的老兵身上找武器。

先从康复者体内找出来一些B细胞，然后筛选出来那个曾经产生过有效的单克隆抗体的B细胞。

也就是老兵有很多，咱们只要那个对敌人放了关键一枪，对打死敌人起到决定性作用的那个老兵。

然后，对这个立了功的老兵，也就是B细胞进行基因测序，找到产生抗体的那段基因。

这段基因就是合成有效抗体的“图纸”。

然后，再把图纸嫁接到其他真核细胞体内，让他们源源不断地生产出咱们需要的单克隆抗体。

是不是很巧妙呢？这种设计可谓登峰造极，叹为观止。

这种技术，是这次疫情紧急开发抗体药最大的亮点之一。

有研究指出，新技术在两周内就可以完成从B细胞分离、到初步筛选得到抗体分子的过程。而传统的技术，在这一环节则需要几个月。这大大的节省了研发周期，满足了人们对于药物研发迫切的需求。

目前至少27个国家的274个公司或者科研机构，正在加紧研发抗体药物。已经有66种抗体药正在临床试验，其中5个已经进入到了III期临床试验。

这个速度，在以前是想都不敢想的。

不仅高效抗病毒，而且研发速度超快，这就是我把抗体药物选为2020年度一项重大突破的两个关键理由。

抗体药物不仅具有治疗作用

但是抗体药，绝不是只能打病毒，它还能缓解症状。针对病毒感染后体内的炎症因子，设计出抗体药，就可以降低病情严重程度，缓解症状。

而且，更神奇的是，它还具有预防病毒感染的功能。

打疫苗不就是为了让人体产生抗体嘛？但疫苗诱导抗体产生，最少也得需要1-2周时间。抗体药就不用了，它等于直给，不用等你人体自己生产，我直接给你抗体。

这对于一些特殊人群就有很重要的意义。

有些人不适合打疫苗，比如对疫苗过敏的人；

有些人即便打了疫苗可能也产生不了有效的抗体；

有些人刚刚打完疫苗，还没等产生抗体的时候，因为工作或者其他原因，需要接触病毒或者到疫区去。

这个时候，直接注射抗体药，就可以起到保护的作用。

单克隆抗体虽然最初的想法是为了打击进入人体的细菌、病毒，但是这种技术精准，高效的特点，又让它成了对抗很多疾病的利器，还能治疗人类很多顽固性疾病。

比如癌症，再比如类风湿关节炎、脊柱炎、哮喘、特应性皮炎、银屑病等等，在咱们今年的前沿报告里，会多次提到单克隆抗体。

但是，抗体药物目前的临床试验还只是针对轻中度病人效果好。

如果能够对重症病人也能起到最好的疗效，可能需要多个靶点一起进行打击。

而且，目前抗体药生产成本过高，费用昂贵，据说特朗普治疗三天，用的剂量也大，就花了10多万美金。普通老百姓怎么用，所以下一步，怎么办，这个交给保险部门。

无论如何，在我看来，抗体药是目前唯一有希望获得特效的对抗新冠病毒的新利器。

我是薄世宁，咱们下一讲见。

同行科学评审：陈博博士抗体药物研发专家康诺亚生物医药科技（成都）有限公司