癌症早期筛查：从行为追踪到目标捕获

你好，我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告》。

2020年4月28日，权威杂志《科学》刊登了世界上第一个前瞻性、通过液体活检技术进行癌症早期筛查的研究结果。

这个研究纳入了10000多名65岁到75岁之间的、没有任何癌症病史的老年女性。

结果显示，液体活检可以早期发现传统手段发现不了的10种癌症，和传统手段联用，可以将筛查阳性率提高到99.6%。

液体活检，就是通过抽管血，去找到里面的癌细胞，或者癌细胞产生的DNA。

其实这个液体技术已经在临床上应用很多年了。

但是在以前，这个技术主要用在癌症病人的诊断和治疗上。

用在癌症的早期筛查上，这个高质量的研究还是第一次。

这项研究让咱们看到了液体活检在癌症筛查领域的潜力。

它将带来癌症筛查手段的新突破，你可以理解为，“滴血验癌”快要成为可能。

它是怎么做到的？

今天这一讲，就说说癌症筛查的液体活检技术。

行为追踪：滞后与模糊

大多数癌症发现越早，预后越好。

比如全世界死亡率第一的肺癌，如果IV期发现，5年生存率不足5%，但是I期发现这个数字可达57%；结肠癌IV期发现5年生存率是12%，I期发现生存率是91%，再比如女性发病率第一的乳腺癌如果IV期发现，五年生存率是26%，但是I期发现这个数字接近100%。

癌症早发现就这么重要。

但遗憾的是，早发现也不容易。

有些人忽视筛查的作用和正确方法；有的癌症缺乏常规的筛查手段。

如果抽管血就能精准地发现问题，那很多患者都会有更高的生存概率。

常规的筛查手段，比如CT、核磁、超声、胃镜、肠镜这些技术，已经帮咱们把发现癌症的时间点大大往前移了。

但是，这些传统技术的本质决定了，并不能发现所有的早期癌症。

为什么呢？

传统技术，本质上都是行为追踪。什么是行为追踪呢？

抖音用的，应该是目前很牛的算法了吧，它会根据你的行为，决定给你推荐什么。

比如你盯着某段视频看了多久，会不会重复看甚至点赞评论，是否关注发布者，还有一对同类题材作品的态度等等，它根据你这些行为来给你画一个像，下次推荐的就是你喜欢的作品。

这就是行为追踪，虽然能对你的兴趣做一些判断，但前提是你要先有行为，而且只有它获取证据越来越多的时候，判断才会越来越准。

行为追踪，永远存在着滞后和模糊两大缺点。

传统的癌症筛查手段就是行为追踪。

比如，我们体检，抽血化验CEA，AFP，CA199、CA125这些被称为肿瘤标记物的物质，就是肿瘤长到一定程度才会分泌合成的、比正常人明显增高的物质。

这就是追踪癌细胞的行为。

拍CT、核磁，根据肿块的大小、位置、形状、血流、边缘，是否动态生长、代谢旺盛等等，来判断这个肿块是良性还是恶性。这还是行为追踪。

行为追踪一定是滞后的。

有的肿瘤在目前的成像技术还无法发现的时候就已经转移了，比如结直肠癌，它的原始肿瘤在只有罂粟籽大小，也就是只有0.01立方厘米的时候就已经发生了转移扩散。还有的癌症经常在出现了明显症状才能被检查出来，比如胰腺癌等等。

行为追踪的另一个缺点是模糊，不精准。

医生在手术或者穿刺前，永远都不可能告诉病人这个肿瘤是恶性的还是良性的，他只能说，看着像恶性的，或者说大概率是恶性的。要想精确判断，只能通过手术或者穿刺等有创操作。

液体活检：捕捉癌细胞的“蛛丝马迹”

但液体活检就不一样了。

这是什么黑科技呢？

咱们临床上给病人手术或者穿刺取到的组织，要在显微镜下看看到底病理是什么，这叫组织活检。

液体活检，顾名思义，就是给病人的体液，最常见是血液，做个“活检”，看看其中有没有肿瘤细胞或者肿瘤的DNA。

不用等他暴露行为，而是直接去捕获目标，不仅可以大大提前发现癌症的时间，而且更为精准。

通常抽管血，5-10毫升，这是化验，但可不是普通的化验。

它的技术门槛相当高。

你想，先别说给无症状人群做筛查了，即便是一个晚期癌症病人，每10毫升血中有白细胞1个亿，红细胞500个亿，但是癌细胞最多几个到几十个。

怎么从这上亿的细胞里把这几个癌细胞找出来？

肿瘤DNA那就更少了，每10毫升血浆中含有的游离DNA，只有几百纳克左右，而且绝大多数都是正常细胞产生的，真正来源于肿瘤细胞的肿瘤DNA可能不到百分之一甚至千分之一。

怎么找到这么微量的DNA？

这个过程好比是从一片茫茫的液体海洋中，从上亿条鱼里，精准地钓出来我们想要的那条。

所以虽然早在1869年，医生们就从肿瘤病人血液中发现了肿瘤细胞，1948年还在血浆中找到了游离的DNA，但是直到2016年，第一个用于检测肺癌基因突变的液体活检试剂盒，才通过了美国FDA审批。

2018年才通过我国药监局审批上市。

直到今年4月份，液体活检用于癌症筛查领域的第一个大样本的、前瞻性的研究结果才刚刚发表。

液体活检的技术原理，很复杂，但是非常巧妙。

它得益于基因工程，分子生物学，免疫学等等学科的迅速发展。

这种从血液中捕捉癌细胞和DNA的技术完美地超越了全世界最前沿的侦察技术。

比如我们可以根据癌细胞表面一些特异性分子，制备出单克隆抗体，利用抗原抗体特异性结合的特点，精准地把癌细胞“钓”出来。

再比如，利用数字PCR技术，定量测量血液中肿瘤DNA，直接告诉你血里面有多少肿瘤DNA。

而新一代基因测序技术的普及，可以实现全基因组深度测序，非常高效，成本大大降低。

在20年前的2001年，全世界的科学家联手合作，用了9个月的时间，耗资1亿美元，才完成了完整基因组的测序。而今天中国上百家基因测序公司，随便哪个，用一天就能完成基因测序。

具体的技术细节，咱们交给科学家。

咱们只需要知道，有了这些技术的积累和进步，实现了人类目前最强大的搜索行为，癌症筛查实现了从行为追踪到目标捕获的突破。

图片来源Racheljunewong / CC BY-SA(CC BY-SA 4.0)

在今天，液体活检运用比较成熟的领域是在癌症治疗领域。

它可以动态监测病情，研究发现，液体活检能观察到癌细胞的变化，可以比影像学提早几个月甚至好几年。

它还可以预测病情，比如如果早期乳腺癌患者抽7.5毫升的血，发现1个以上癌细胞；晚期乳腺癌患者发现5个以上癌细胞，就都说明病情不好。

液体活检还可以用于指导用药。比如通过外周血中寻找有没有肺腺癌患者常见的一种典型的基因突变，EGFR突变，就可以明确指导医生选择哪种靶向药物。

还可以通过液体活检，来预测癌症免疫疗法的疗效。

这些都是液体活检给癌症治疗带来的巨大的进步。

但是，在我看来，液体活检更大应用和突破一定发生在癌症筛查领域。

为什么呢？

• 首先，靠抽血就可以进行检测，便捷，痛苦小，还可以反复多次复查，这些都是它用于癌症早期筛查的优势。体检者更倾向于选择这样的手段进行筛查。
• 其次，有些癌症目前在临床上缺乏早期筛查手段，比如肝癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌等，液体活检将为这些癌症的早期发现提供新的可能。
• 最后，尤其是我国，早期发现癌症，即便只是能够提高1%的治愈率，这对于每年新发肿瘤430万人来说，就可以挽救4万多人的性命。这背后可是数万个家庭，和上百亿的医疗花费。

当然了，目前的液体活检用于癌症早期筛查还有很多需要改善的地方，比如数据积累不足，比如特异性问题，也就是如何降低假阳性，还有价格问题，以及过度诊断问题。如何在当前无法忍受的诊断不足，和潜在的过度诊断之间取得平衡，可能都是需要进一步探讨的问题。

《未来比你想的快》这本书中讲到了具有颠覆性的科技力量如何对我们的未来产生巨大的影响。液体活检的发展也一定会遵循其中的规律。

比如数字化：大数据、人工智能、风险数据评估和基因数据的进一步完美结合，将大大地提高检测速度，提高灵敏度和特异度。这是液体活检技术未来快速发展的基础。

再比如民主化：开发更为便捷的芯片和试剂盒，缩短检测周期，让液体活检越来越便利，各医院和体检中心可以熟练操作。

比如，用一种肺癌筛查试剂盒，可以检验出85%的早期肺癌。2020年9月30号，一项肝癌早期筛查液体活检产品还获得了美国FDA “突破性医疗器械”认定。

最后就是去金钱化：随着技术的更新、迭代以及临床应用的进一步推广，将液体活检筛查的成本和价格大大降低，真正纳入体检项目中，才可能将这一技术的价值发挥到最大。

目标不是一堆数据，而是明确、简单、清晰并且可以操作的愿景。

我是薄世宁，我们下一讲见。

同行科学审阅

伍建教授北京迈基诺基因科技公司创始人、首席科学家美国约翰霍普金斯大学医学院博士后、助理教授