篮子试验：寻求药与人的最佳匹配

你好，我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告》。

2020年5月8日，美国FDA加速审批了一款癌症新药塞尔帕替尼上市。批准的适应证有三种：包括一种肺癌，两种甲状腺癌。

这个审批有点特殊。你想啊，癌症药物审批，多数情况下是一种药针对一种癌症。

那为什么这一个药能同时治疗三种不同的癌症呢，这不等于是“异病同治”了吗？

没错。

这项审批的主要依据，是一项叫做LIBRETTO-001的临床试验。这个试验就是用一种药试着治疗不同的癌症，看看到底对哪些癌症有效。

这种类型的临床试验还有个非常有趣的名字，叫“篮子试验”。篮子就是装东西的篮子。

为什么不同的癌症可以用同一种药来治？篮子试验的思路又是怎么来的？

这背后，蕴含着医学对众病之王癌症的最新理解，非常值得你了解。

今天的前沿报告，咱们就说说这些问题。

癌症应该怎么分类？

你先想想，癌症是怎么命名的？肝癌，肺癌，乳腺癌等等，对吧？

这个名字的背后，其实是医学对于癌症分类的理解。

什么意思呢？

在以前，对癌症的理解，是按照发病部位来分的，来自肝的叫肝癌，来自乳腺的叫乳腺癌，来自肺的叫肺癌。美国杜克大学李治中教授形象地说，这是癌症分类的1.0版。

后来，医学发展了，对癌症的理解又深入了，有了病理检查，就把发病部位和病理联合在一起分类和命名。

比如如果一个病人的肿瘤，原发在肺，病理类型是腺癌，那我们叫他肺腺癌。

如果一个病人的肿瘤在食管，病理类型是鳞癌，那我们叫它食管鳞癌。

根据发病部位+病理，癌症分类进入2.0版。

对癌症的分类，可不仅是个命名的问题。医生们要根据这个分类，确定病人去哪个科、用什么药、同时癌症的研究、临床试验、新药研发等等一系列医学活动，都是在这个分类前提下展开。

这样分类，虽然直观而且清晰，但是，随着癌症研究越来越深入，医生们遇到了一个问题。

什么问题呢？

同样的病，治疗效果不一定相同。

比如同样都是肺腺癌，但是对于同样的药，有的人有效，有的没效。这是怎么回事呢？

是因为发病部位和病理，并不能完全决定肿瘤的发生、发展、未来走向，尤其不能完全决定治疗方案。治疗效果当然不同。

这就是癌症的粗略分类造成的。

靶点：癌症分类的新依据

那怎么分类更好呢？

你应该看过电影《我不是药神》，里面提到的治疗慢性粒细胞白血病的“神药”格列卫，是2001年5月10日审批上市的。

为什么这个日子我要强调呢？因为这一天，不仅是第一款靶向药格列卫的上市，在我看来更重要的，是癌症治疗模型，也以这一天为界限重新进行了划分。

新模型不仅要明确发病部位，病理类型，更重要的是，跟找到癌细胞特征性的基因变异及基因变异带来的分子改变，也就是找到我们常说的“靶点”。

癌症分类深入到了部位+病理+靶点。这就到了癌症分类的3.0版。

这样分有什么好处呢？这让癌症治疗进入了精准治疗时代。

你肯定知道，基因变异是癌细胞最常见的靶点。

比如，咱们前面就讲到了乳腺癌其中的一个最凶险的类型：HER-2阳性乳腺癌，HER-2基因变异就是靶点。赫赛汀就是针对这个靶点研发出来的靶向药。

靶向治疗让晚期病人生存质量改善，大大延长了生存时间。慢性粒细胞白血病，有了靶向药格列卫，病人五年生存率从30%提高到了89%。

赫赛汀加上化疗，让75%的最恐怖的HER-2阳性乳腺癌病人做到了临床治愈。

今天说到的“篮子试验”，就是这个3.0版分类的最好实践，它反映的是医学对于癌症理解的深入和进步。

篮子试验，一句话，就是把具有同一种靶点的病人，纳入同一个临床试验组中，用同一种治疗方案进行治疗。

篮子试验解决了两个主要问题。

首先，靶向药虽然杀伤力强，但癌细胞也不会坐以待毙。随着病人生存时间延长，癌细胞也在悄悄地发生耐药。

通常对于癌症，指南会推荐一线治疗，二线治疗，三线治疗。肿瘤科医生每天做的工作，就像拼图一样，统筹和规划这些药物，精打细算。耐药后就换药，还会联合用药，让病人尽可能减缓耐药的速度。

但是，你想过没有，病人活得久了，同时也给癌细胞耐药提供了时间，如果这个病人所有的药物都耐药了怎么办？

人活着，但是没药了。

其次，还有一类病人，这就是罕见癌症病人。

罕见癌症是指每年每10万病例中6～15例的癌症。罕见癌症病人诊断出来，经常没药。

为什么呢？

发病率太低了，太少见了。很难凑齐药物临床试验需要的样本数，没有临床试验，也就没有药物有效性的相关证据，所以也就没有指南推荐的药。

这类病人也面临无药可治的窘境。而且，你可别以为罕见癌症人数少，虽然这些罕见癌种单独少见，但是总数可并不少，根据研究，罕见癌症的所有类型加起来总数能占到所有成人癌症总数的22％～25％。

无论是经过一轮一轮治疗后发生了耐药的病人，还是一诊断出来就没药的罕见癌种，都是顽固性癌症。

篮子试验的目的，就是给这些顽固性癌症病人，找药。

怎么找呢？

你不是全耐药了吗？

来来来，再找找有没有新的靶点出现。

找到了新靶点，好，那还有希望，但是问题又来了，针对这个靶点的靶向药，药监局审批的是治疗别的类型癌症的，怎么办？

比如有一种基因变异叫做BRAF V600E，这个靶点最常在恶性黑色素患者中出现，所以药监局审批的药物威罗菲尼是针对恶性黑色素瘤的。

那对其他药全耐药了的肺癌的病人能用吗？

不知道。

好，那就都纳入同一个篮子里，这个篮子里还有其他癌症病人，他们有的是肺癌，有的是甲状腺癌，有的是结肠癌，但是不要紧，只要大家都有这个BRAF V600E的靶点，大家不分彼此，不分癌种了，用同一种药来治。这样凑齐临床试验需要的人数就快了，可以加紧找药。

这就是篮子试验。

篮子试验，本质上，是把所有具有某一个相同靶点的病人，都归成了一类。异病同治。

它的原理就是，只要具备这个靶点，那么针对这个靶点的靶向药，对很多类型的癌症可能都有效。靶点，是篮子试验收病人和治疗的基础。

图片来源：Clinical Trial Shows Promise of “Basket Studies” for Cancer Drugs

篮子试验：给人找药和给药找人

根据靶点，对癌症进行的重新分类，是个了不起的进步。有专家说，“现在到了重写癌症教科书的时候了，癌症分类发生了范式转换，要打破过去临床肿瘤学的桎梏。”

篮子试验，就是对这个理解最好的实践。

篮子试验给顽固性癌症病人找到了药。

比如咱们今天最开始讲到新审批的药塞尔帕替尼，就批准可以用于治疗三种癌症：其中包括其他药耐药的晚期的非小细胞肺癌，只要病人有RET基因变异，那么它的有效率可以高达64%。

再比如，咱们前面提到的，治疗恶性黑色素瘤的靶向药威罗菲尼，去治疗多种药物耐药的晚期非小细胞肺癌病人，仍然还对42%的病人有效，有6%的病人生存期超过12个月。因为这两种癌症，都具有相同的靶点：BRAF v600E靶点。

再比如，治疗罕见病病人。

研究发现，92.5％罕见癌症的病人中具有1个以上的可以用于打击的“靶点”，只要能够通过篮子试验找到合适的靶向药，那这些罕见癌症的病人还有救。篮子试验同样给他们找药。

除了给病人找药之外，篮子试验还能给药找病人。

咱们都知道，开发一款新的靶向药，需要花费数亿美金，商业风险很大，越是针对罕见癌症的药越是如此。由于病人数量非常少，按照常规的临床试验，很难凑齐需要进行临床试验的人数。所以很多药物审批就卡在了最后一个环节上。

篮子试验就可以把不同种类的罕见癌症病人，都纳入进来，加速达到临床试验需要的样本量。这对于缩短药物上市的时间、减少药物研发成本、鼓励创新，让病人赶紧用上药，都有太大的帮助了。

一句话，篮子试验，给人找药，给药找人，寻找人和药的最佳匹配。

但我必须也说说篮子试验的局限性，比如癌症治疗也不能完全依靠靶点，完全忽略发病部位对治疗的影响；

再就是对于靶点的选择，篮子试验筛选的靶点，是不是癌细胞的“死穴”，能否保证更多的病人获益。等等。

但是毫无疑问，篮子试验这种创新性的临床试验类型，不仅仅是给病人找药，它更代表了癌症理解的日益深入和癌症治疗模型的不断深化。

篮子试验，让精准治疗的优势发挥更大，给更多在绝望中挣扎的病人，带来希望。

我是薄世宁，我们下一讲见。

同行科学评阅

李治中教授美国杜克大学，著名癌症科普专家，公众号“菠萝因子”创始人