A型血友病的基因疗法：将未知风险转化为可知风险

你好，我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告》。

2020年8月19号美国FDA拒绝了A型血友病的基因疗法-Roctavian的申请上市。

FDA在回复函中表示，需要更多的数据，建议彻底完成III期临床试验，并提供2年随访数据。

这意味着这款全球首个报批、也是最受期待的血友病基因疗法，最快也要等到2022年才能上市。

这一消息，无疑让焦急等待的病人、临床医生、基因治疗从业者感到失望。

但是，在我看来，没获批还真不一定是坏事。

对于无数人这么期待的血友病的基因疗法，FDA思前想后，最终还是没放行，一定是希望看到更多有效，尤其是安全的数据。

基因治疗，安全大于一切。任何风险对病人来说，都是灾难。

那么血友病的基因疗法到底能解决什么问题，又潜伏着哪些风险？这是咱们要讨论的问题。

血友病为什么难治？

咱们先说说，为什么血友病的基因疗法受到这么强烈的聚焦。

血友病，一句话概括，这是一种由于基因异常，导致不能正常合成凝血因子的遗传病。这样的病人，不仅出血风险比正常人高，而且一旦出血，还止不住，严重出血，可以迅速致死。

很多病人活不到成年，长大后，也因为反复出血，造成关节畸形，终生坐在轮椅上。

据说英国维多利亚女王的外孙女西班牙女王维多利亚·尤金妮，她的长子31岁的时候，开车撞上电话亭引发内脏出血去世。她的小儿子冈萨罗19岁的时候，在躲避一个骑自行车的人时撞到了墙上，2天后同样死于腹腔出血。

而这两个孩子的血友病基因，都是来自于英国维多利亚女王。

基因异常是根儿，所以血友病无法根治。

最早靠输血。

后来有了凝血因子。凝血因子是血友病治疗的突破，但是每周需进行2-3次，成本也很高，儿童患者需要终身治疗，一生开销可达到数百万美元。好多孩子用不起。

而且外源性凝血因子进入人体后，会逐渐消耗掉，治疗期间，病人仍然有出血的风险，所以，虽然有了凝血因子，但是血友病病人，还像每天都坐在定时炸弹上。时刻担心着，这个炸弹哪天就爆了。

这就是血友病面临的治疗困境。

要想彻底摆脱在这个困境，方法只有一个，这就是让病人能自己造自己的凝血因子。

但是怎么造呢？

你想，连基因都是异常的。到哪儿去造正常的凝血因子呢？

基因治疗的未知风险

好，基因治疗来了。

基因治疗思路很简单：这就是，如果你遗传了一个有缺陷的基因，那么向你的细胞内植入该基因的正常版本，就像把DNA做成“药”，只要是能把这个“药”放进细胞里，理论上，就可以治愈血友病。

基因治疗主要包括两种，一种叫基因递送，就是直接把正常基因，送到细胞内，替异常基因工作。比如血友病的基因疗法，就是靠输液，把正常的基因送到人体，然后再进入肝细胞，指导合成凝血因子。

第二种叫做基因编辑，这个方法就比较激进了，把异常基因从人的染色体上切下来，再换上正常的，比如获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR-CAS9，就是这样的技术。

听起来很完美，对吧？

很多人对于治疗基因带来的疾病，甚至纠正基因缺陷都抱以厚望，甚至包括霍金，他在最后一本书《大问题之简答》（Brief Answers to the Big Questions）中就说，人类在本世纪内会创造出堪称“超级人类”的新人种，他甚至预言：“未经改造的人类”最终可能逐渐消亡。

但是，我并不认同这个说法。

你想，先别说改造健康人的基因，即便对于遗传病病人开发安全有效的基因治疗也绝非易事。

我给你讲一个病例。

1999年，18岁的美国男孩杰西·盖尔辛格（Jesse Gelsinger）因为遗传病，接受了宾夕法尼亚大学实验室的基因治疗，4天后，盖尔辛格死亡。

我认真检索了这个病例。当时盖尔辛格接受治疗后，很快出现了高热、休克、多器官衰竭、昏迷、体内检测到了大量炎症因子。最终他死于多器官衰竭。

这是人类开展基因治疗后第一例死亡案例。这个实验室的负责人因此受到了严厉的惩罚，被停止了人体实验资格并被处以高额罚款，随后几年中不停地接受调查，他不得不从基因治疗的一线舞台上黯然退场，转向基础研究。

无论是病人、研究者还是这项技术，都因为这个死亡案例遭受了巨大的损失。

盖尔辛格为什么会突然死亡呢？有什么应对措施吗？

不知道。

研究者和医生，只知道，当天病人血液里出现了大量的炎症因子IL-6，至于为什么会出现，该怎么应对，这些关键问题，都不知道。

这就是基因治疗的不可知风险。

咱们不怕路上有障碍，只要可以预测，再多也可以躲开。

但是基因治疗，就像带着人类进入了一个无边无际的“黑洞”，一路上充满了未知风险。未知风险才是决定某一项治疗技术能否取得突破或者成功的关键。

听到这，你就该明白了。

基因治疗，先别说效果好不好，先把未知风险转化为可知风险，才有可能继续。

科学家们加紧研发，不断地进行各种测试、验证、动物实验，后来，引起盖尔辛格死亡的“未知风险”也逐步浮出水面。

问题就出在基因的“递送”病毒上。

我们刚才说，基因递送是基因治疗的一种方式，通常需要一种病毒做载体，把正常基因给“快递”到细胞内。当年用的载体病毒叫做腺病毒，大量腺病毒进入人体后，会激发强烈的免疫反应。

这个过程，像极了这次疫情期间你反复听到的“炎症因子风暴”。

炎症因子风暴，我在ICU治疗严重病毒感染的病人经常会遇到。这种可以迅速致死的急症的本质，是人体对于进入到体内的病毒，发生了过激的免疫反应，大量炎症因子短期内爆炸式的释放，这些因子释放的目的本来是为了攻击病毒，但是过激，反而杀死了病人自己。

好，一旦我们把未知风险转化成了可知风险，接下来我们就有目标了。

首先，既然腺病毒免疫反应太强，能不能换成既能有效运送基因，免疫反应又小的病毒呢？

后来我们找到了一种腺病毒相关病毒简称AAV，这种病毒不仅引起的免疫反应很弱，而且它的表面放大了很像海星的表面，布满了突出的小刺。

这种表面不仅能保护DNA，它也是帮助病毒进入不同器官的“钥匙”。不同类型的AAV，还能进入不同的人体细胞。比如治疗血友病用的AAV，它就能带着基因进入人的肝脏细胞，在肝脏里合成凝血因子。

以前用腺病毒做载体，是用野马来运货，咱们不知道哪天野马会脱缰。但是换成了AAV，就像是换了匹驯服了的马。这就大大降低了风险。这是第一个做法。

其次，万一“炎症因子风暴”真发生了我们也有了对策。在今天，我们可以应用糖皮质激素、持续血液滤过、还有各种器官支持，来对付它。只可惜20年前，对于这个“未知风险”，医学界并不认识。

把未知风险转化为已知风险

在基因治疗领域，我们也逐渐把未知风险变成了已知。

比如用CRISPY-CAS9基因剪刀切掉缺陷的基因，万一切错了就是风险；

再比如，还有一类病毒载体，叫做慢病毒，这种病毒载体的风险，是有插入到人染色体癌基因附近导致癌基因被激活的风险。

但是，一旦我们把这些未知风险转化成了已知风险，随着医学科技，尤其是基因治疗技术的不断迭代，我们也逐步有了降低风险的措施。

基因治疗越来越安全、有效。

就像开头我们提到的血友病的基因疗法，在前期临床试验中，能把患者使用凝血因子VIII的需求降低96%，并且将出血风险降低90%以上，而且一次治疗，长期有效。基因治疗后四年内所有的试验者，都不用再输入凝血因子治疗了。

那既然这样，为什么FDA还是没有审批呢？

是不是一定要等到完全没有风险以后才会通过呢？

我告诉你，不是。

任何医疗技术都有风险，我们不怕风险，我们仍然害怕未知风险。

在以前审批过的基因疗法中，从来没有用到这么大的剂量。这个剂量的病毒进入人体后，会造成什么？进入肝脏以后，会不会引起肝细胞的异常增殖？

所以，FDA要求提供更多的临床数据，来进一步排除未知风险，验证有效性和安全性。

规范和大样本的临床试验，是把基因治疗未知风险变成可知风险，并最终控制到可控范围的最后一道屏障。

就像斯坦福大学的基因治疗研究者Mark Kay说过：“任何一项新技术的出现，都会让大家感到兴奋，好像明天就可以用它来治愈病人，但实际上还需要很长时间”。

从动物身上学到的东西不一定能预测人类会发生什么。

自2016年以来，欧盟EMA和美国FDA共批准了6款基因治疗产品，其中包括两款治疗血液肿瘤的CAR-T细胞疗法，以及四款治疗严重单基因遗传病的基因疗法。

这个速度慢吗？

慢。

但是和基因治疗带来的巨大突破和背后巨大的风险相比，这个速度并不慢。

毫无疑问，基因治疗是一场医疗革命，是咱们这个时代能够预期的，发生在临床医学上最伟大的突破，但是，只有管控风险，才可以让它的效益发挥到极致。

咱们期待两年后，这一技术获得审批的那一天。

我是薄世宁，咱们下一讲见。

同行科学审阅

仇子龙高级研究员，博士生导师，中科院脑智卓越中心