晚期肝癌的联合疗法：技术融合破局复杂变异

你好，我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告》。

2020年5月14号，医学权威期刊《新英格兰医学》发表了一种用新方案治疗晚期肝癌的III期临床试验结果。

结果显示，这个新方案的治疗效果和曾经最好的一线药物相比，具有明显优势，明确增加了病人的12个月生存率，降低了晚期肝癌病人的死亡风险，结束了近年来肝癌治疗徘徊不前的局面。

15天后，美国FDA将这个方案批准为晚期肝癌的一线疗法。

2020年10月28号，中国药监局（NMPA）也把新方案批准用于晚期肝癌的一线治疗。

《新英格兰医学》杂志评论说，这是肝癌治疗史上的里程碑。

咱们都知道，癌症很难治。

肝癌又是公认最难治的癌症类型之一，尤其是晚期肝癌。

那新方案究竟神奇在哪里？

它又是怎么破局这个复杂难搞的治疗困境的？

咱们今天的前沿课，就讲讲这个晚期肝癌药物治疗的新突破。

肝癌为什么难治

咱们先来听一组数字：

中国每年有40万肝癌新发病例，占全球新发病例的55%，多数发现就是晚期，只有约20%-30%的病人有手术切除机会，术后5年复发、转移率是60%-70%，5年生存率只有10%，我国每年约36.8万人因肝癌去世。

晚期肝癌曾经意味着快速死亡。

最常见的病理类型叫做肝细胞肝癌，咱们今天讲到的肝癌特指这个类型。

肝癌为什么这么难治呢？

原因有三个。

首先，肝脏血流丰富。血管网联系广泛、复杂，这个特点让癌细胞长得快，转移也快。

其次，就是免疫“豁免”。什么意思呢？

肝脏很特殊。咱们吃进去的东西，无论是牛肉羊肉还是蔬菜鸡蛋，在胃肠分解吸收后都要经过肝脏处理，把这些外源性物质转化为人体能够利用的物质。

这就要求肝脏不能产生强烈的免疫反应。就像海关施行了“豁免权”。

但是这个特点，也让它就像缺少士兵把守的海关一样，平时没事，一旦外敌入侵就是灾难。肝上长了肿瘤，局部免疫反应又弱，这显然很难控制肿瘤生长。

肝癌难治还有第三个重要原因，就是肝癌的基因变异过于复杂。什么意思呢？

中国科学院院士、中山医院院长樊嘉教授团队的研究结果告诉我们，同一个肝癌组织内部，虽然都是癌细胞，但这些癌细胞之间的基因变异又非常非常不一样，这个差异，高达12％～68％。

这么复杂的基因变异就让肝癌更难治。

你想啊，如果某种癌症只有唯一的某种基因变异，比如慢性粒细胞白血病，绝大多数病人都是由一种叫做“费城染色体”的基因变异引起的，这样，靶向药格列卫就只针对这唯一的一个靶点，所以就相对好治。

靶向药最大的优势，就是集中打击一个或者几个靶点，因为精准，所以高效。

2007年，获批晚期肝癌一线疗法的索拉菲尼，就是一种靶向药，而且是一种多靶点的靶向药。

索拉菲尼效果怎样呢？

它可以给病人多争取三个月左右的生存期。

你可能会说，只延长三个月就能被批准为一线疗法，而且还一用就是十几年？

可别这么想，你这是从健康人角度思考问题。

要知道，晚期肝癌如果不治疗，自然生存期一般不超过3-6个月。

即便最积极的治疗，这一数字也只是平均一年左右。

对于预期生命只有这么多的晚期肝癌病人来说，能多活三个月，无异于是救命的稻草啊。

更何况除此之外，也没有其它药可用。13年来再也没有其它药物单用效果可以明确超越索拉菲尼。

但是，索拉菲尼作为一种靶向药治疗肝癌，成也靶点，败也靶点。

靶向药遇到肝癌这么复杂的基因变异，只打几个靶点，就像一个勇士遇到了一个千头万臂的恶魔。虽然勇士的快刀能稳准狠地斩断恶魔的几个头或者几个臂，但是更多的头和臂还会快速增长，最终还是阻碍不了这个恶魔继续向病人发起攻击。

客观地说，索拉菲尼是个好药。它毕竟给晚期肝癌的病人争取了几个月的生机。

但是，在生命面前，我们仍不满意。

这就是肝癌难治的三个主要原因：血流丰富，免疫豁免，复杂的基因变异。

尤其是复杂的基因变异，让肝癌成为最恐怖的癌症之一。

这就是肝癌治疗的困境。

新方案如何破局

2020年，这一困局终于被撕开了一个口子。

这就是肝癌治疗史上最经典的一次战役，代号IM brave150的临床研究。

IM brave，它的字面寓意是：我是勇敢的。

这一研究结果，发表在顶级临床医学期刊《新英格兰医学》杂志上。

IM brave150临床研究用到的新方案，是用一种抗血管生成的靶向药贝伐珠单抗，加上一种癌症免疫治疗药物阿替利珠单抗。

它的对照组就是咱们刚才说的，曾经最好的一线药：索拉菲尼。

这个方案，用到了癌症治疗研究发展到今天，人类拥有的最精锐的部队和最王牌的武器。有人说这是王炸组合、双剑合璧，是人类对抗晚期肝癌的背水一战。

那作战结果呢？

超乎预期。

王炸组合的新方案和索拉菲尼对比，总生存率和无进展生存期明显改善。

在观察癌症病人治疗效果最为重要的12个月总生存率上，新方案达到67.2%。

和索拉菲尼对比，死亡风险降低了42%，甚至有5.5%的晚期肝癌病人做到了完全缓解，也就是肿瘤完全消失，而对照组索拉菲尼是0。

新方案效果超越了索拉菲尼。

这是肝癌治疗的一项重大突破，注定会被载入史册。

从今以后，我们应对晚期肝癌，终于有了一个新利器。

很多国家在结果公布后，都不约而同地把这一新方案列为了晚期肝癌药物治疗的一线疗法。

那问题来了，两种药联合的新方案为什么会起效呢？是王炸组合中的谁，起了关键作用？

只有搞清楚胜利的原因，我们才能复制和积累更多的经验，来对抗肝癌。

但是经过研究，发现都不是。

非常客观地说，无论是癌症的靶向治疗，还是癌症的免疫疗法，都曾经在各自的领域里、在其它类型的肿瘤治疗中创造过辉煌。

但是，单独应对肝癌的复杂变异，却都是有心无力。

靶向药贝伐珠单抗单独应用治疗晚期肝癌，客观缓解率是13%~14%，而免疫治疗药物阿替利珠单抗的客观缓解率为17%。尤其是免疫治疗药，曾经被寄以厚望，但是在临床研究中，单独应用都相继宣告失败。

很显然，单独应用，都不行。

那为什么联合应用，就起效了呢？

而且更神奇的是，新方案病人客观缓解率远高于这两种药物单独应用的效果相加。

就好比小明考试只得了15分，小红也只考了20分，但让他俩一起做一份题，居然得了80分。

专家给出了答案，联合只是一种用药形式。这不是两种药物相加，而是在人体内部，两种药物相互成就，相互放大。

靶向药首先为免疫治疗药起效创造了条件。

咱们刚才说了，对于晚期肝癌患者，单独应用免疫治疗药物效果不好，为什么呢？

还是因为肝癌血流供应太丰富了，癌症组织内形成了大量的新生血管，这些新生的血管通透性大，癌症组织内部的微环境是一种高压、缺氧的环境。药物进不去，怎么发挥效果？

而且，缺氧导致的酸性环境，让癌细胞如鱼得水，但是对于免疫细胞来说，却是一片无法生存的绝地。

免疫药物的原理，就是擦亮免疫细胞的眼睛，恢复或者增加免疫细胞杀伤癌细胞的战斗力。

但是如果免疫细胞根本进不到癌症组织里，或者进去以后活性很低，怎么起到抗癌作用？

靶向药解决了这个难题。

针对血管生成的靶向药贝伐珠单抗，它的优势，就是可以减少肝癌组织新生血管的形成，同时又让新生血管正常化，减少渗漏和局部压力。

局部微环境改善了，就给免疫药物和免疫细胞创造了有利的杀敌条件。

再者，免疫治疗药物也可以放大靶向药的功效。

免疫治疗药物，也不仅只是激发免疫细胞的战斗力这么简单，它也能起到一定的血管正常化作用，这个作用又和抗血管生成的靶向药协同在一起。

所以，这两种治疗是互相促进的，这种协同作用通过正反馈通路不断放大：

自己利用战友的帮助发挥出的能力，又给战友提供了更多的助力。

彼此赋能，神奇疗效就这样产生了。

融合带来的放大效应

所以这个重要的经验，就是找到两种具有相互放大彼此效应的药物，把它们联合在一起。

注意，说是“联合”，但是本质上却是融合在一起了。融合带来了巨大的放大效应。

这种放大效应，你也能在其它领域体会到。

比如飞行汽车。

飞行汽车的研发就是个复杂困境，如何垂直起飞，如何减轻重量，如何保证安全，如何延长电池续航等等，所以批评者说飞行汽车只是个幻想。

但是在2020年，飞行汽车有了巨大的突破，荷兰一款飞行汽车拿到了欧盟的道路许可，美国科技公司Uber计划到2027年，你打飞行汽车就和今天打滴滴一样方便。到2030年，飞行汽车将会成为城市主要交通方式。

那为什么这个所谓的幻想突然就实现了呢？

隔壁的万维钢老师解释，飞行汽车所需要的技术，比如大数据和机器学习、材料科学、新型电池、3D打印等等，所有这些新技术，以前都是在各自的路径上独自迭代，它们的确都在加速进步，因为它们互相的配合太少，所以你就感受不到它们的力量。

但是当这些技术融合到了飞行汽车上，彼此赋能、互相激发，就会产生超出各自原本所在领域的新秩序，开辟新的可能，破局复杂困境。

这种治疗思路，不仅开创了肝癌一线治疗的新纪元，同样也给我们治疗其它顽固性疾病带来了新思路。

我是薄世宁，我们下一讲见。

同行科学评审：王昌明主任医师北京大学第三医院血管介入中心