艾滋病治愈的希望：摧毁病毒“兵工厂”

你好，我是薄世宁，欢迎来到《临床医学前沿报告》。

从这一讲开始，我们进入到“前沿理解”的模块，我来跟你说说近年来医学共同体对某些疾病和治疗上的最新认知。

2020年7月7日，世界艾滋病大会报道了全球首个通过药物“可能治愈”的艾滋病患者。《Science》杂志也同步发表文章，报道了这一病例。

在我们的认识里，艾滋病是无法被治愈的，病人需要每天服药，压制病毒，一旦停药，病毒会在2周左右反弹。

但是这位36岁的、来自巴西圣保罗的男性病人，在停药64.7周后，血液中病毒检测仍然是阴性。也就是说，他身体里的病毒没有反弹，直到今天，又是快半年过去了，也没有见到复发的报道。

这个病例的报道者说，病人很可能是人类历史上第一个通过药物治疗得到功能性治愈的艾滋病病例。

当然，这位病人是否真的能被彻底治愈，咱们还需要更多的数据和更长时间来确定。

但是，这个病例依然给医学界带来了不小的轰动。因为在医学上，如果某件事情可以发生，那它还会继续发生。

它对我们固有的理解带来了巨大的冲击：艾滋病，极有可能被治愈。

艾滋病难治在哪里？为什么它极有可能被治愈？如果能治愈，又应该从哪个方向上重点发力呢？

咱们今天的前沿报告，就来讲讲对于艾滋病治疗的新理解。

艾滋病为什么难治愈？

自从1981年确认第一个艾滋病病人开始，到今天，艾滋病已经导致了全球3200万人死亡。目前全世界艾滋病感染者3800万人，而且还在以每天4658人的速度在增长。

一直以来，咱们的理解是：艾滋病不可彻底治愈，但是我们能通过药物控制，把病毒对人体的危害降到最小，把疾病慢性化，变成像高血压、糖尿病一样的慢性病。而今天这个目标确实也做到了。

但是，始终没人敢说可以彻底治愈艾滋病。

为什么呢？

咱们知道，艾滋病病毒主要攻击CD4+T淋巴细胞。这类淋巴细胞是构成免疫系统的主要组成部分。免疫细胞被攻陷了，数目越来越少，人体就容易发生各种各样的治不好的感染或者肿瘤。而且艾滋病病毒是一种RNA病毒，这种病毒具有高度的变异性，难以被消除，疫苗不好研发，用药还容易产生耐药。

一句话，艾滋病毒藏在免疫细胞里，免疫细胞不死，病毒就不死，除非同归于尽。

在几十年前，一旦被诊断为艾滋病就意味着死刑立即执行，因为当时没药。

到了1996年，美国华裔科学家何大一提出了高效“抗逆转录病毒治疗”（HAART），也就是俗称的“鸡尾酒疗法”，也就是联合应用三种或者三种以上药物，作用于病毒复制过程中不同环节。

可别小瞧这种“鸡尾酒疗法”，它可以最大限度地抑制病毒复制，减少耐药。这是艾滋病药物治疗史上的第一个突破。

到今天，只要是发病早期就开始接受这样的规范治疗，绝大多数病人可以长期生存，寿命甚至接近无感染者。

而且多项医学实证研究显示，按规定接受抗病毒治疗，好好吃药，血液中检测不到病毒，别断药，这样的病毒携带者，通过性行为传染他人的风险几乎是零。

艾滋病的抗逆转录病毒疗法，是艾滋病治疗史上的里程碑，是划时代的治疗策略，让无数病人看到了活着的希望、尊严和价值。

但是，似乎这一疗法也已经走到了药物治疗的巅峰。

到今天，24年过去了，我们发现，无论是多么强效的抗病毒药，无论是作用于病毒复制的哪个环节，无论是几种联用，所有这些药物都只能或多或少地提高疗效，降低副作用。人类和艾滋病病毒战斗的最后一个“山头”却始终攻不下来。

这个“山头”叫“治愈”。只要停药，很快血液中就又会出现病毒。

那为什么这最后一步就始终迈不过去呢？

随着研究的不断深入，科学家们终于揭开了艾滋病病毒无法彻底清除的本质原因： “病毒兵工厂”的存在。

什么是病毒兵工厂呢？就是不仅储存着病毒，还在条件合适的时候不断造出新病毒。形象一点说，这就是个“潜伏的兵工厂”。

提到潜伏，你一定立刻会想到间谍。

对，艾滋病病毒就像间谍。

艾滋病病毒是一种RNA病毒，侵入淋巴细胞后，会变身成DNA，然后把这段带有病毒遗传信息的DNA插入到淋巴细胞的基因组中，利用细胞的营养不停地组装出新的病毒。

这个时候，这个被病毒感染了的细胞就成了病毒复制的“兵工厂”。这段插入的DNA就成了加工病毒的“图纸”。

但是，人体免疫系统和抗病毒药也不是吃素的。病毒在受感染细胞中一旦开始复制，就会被免疫系统识别并启动攻击，把这个“兵工厂”破坏掉。寿命短的细胞也会在药物的压制下逐步死去。

如果故事讲到这就完了，那么艾滋病也就可以治愈了。

艾滋病无法彻底治愈，归根到底，就在于这个“潜伏”下来的兵工厂。

也就是说，免疫系统打击病毒的前提，是病毒开始启动复制了。

如果它临时停工，处于“潜伏”状态，就根本打击不了它。

人体内有一些寿命长的细胞就是这样长期处于休眠、沉默的状态，比如静息型记忆性CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞等等。

这些细胞感染了病毒后，只要不复制，不“开工”，免疫细胞就认不出来，也就无法展开攻击。

换句话说，潜伏下来不干活的间谍就和正常老百姓一模一样，也就逃避了打击。

而这些寿命较长的被病毒感染了的休眠细胞，就成了一座“潜伏的兵工厂”。

它时刻待命，准备复工。

清除“潜伏兵工厂”可以治愈病毒感染的证据

所以理论上，只要摧毁所有的兵工厂，包括活跃的和潜伏的，我们就可能治愈艾滋病。

为什么我们相信这个思路是可行的？

由于目前还没有最终治愈的案例，所以我只能给你2个间接证据。

第一个证据：丙型肝炎就是用这个思路治愈的。

在以前，丙肝和乙肝都是无法治愈的，但是到了2013年，人类有了第一个丙肝病毒特效药物索磷布韦，丙肝可以治愈了。

但是同样是肝炎病毒感染的乙肝到目前为止，仍然不行。乙肝患者还需要长期吃药。

为什么？

本质原因就在于有没有难以攻破的“兵工厂”。

丙肝病毒进入细胞后，只存在于胞浆中，病毒只能不停地自我复制，只要是强效的抗病毒药抑制了它的复制，剩下的有限的病毒会逐步随着时间自我消亡，被感染的细胞也逐步被免疫细胞破坏。所以丙肝可以治愈。

但是乙肝病毒，就拥有一个顽固的、潜伏的兵工厂，持续复制出新的病毒。

换句话说，就是因为我们无法清除这个兵工厂，病毒就无法被彻底消灭。慢性乙肝迄今无法根治，这就是第一个间接证据。

第二个证据是，彻底停工的兵工厂就没有危害。

这个证据来自对“艾滋病精英控制者”的研究。

所谓精英控制者，就是在每1000个艾滋病感染者中，有大约不到5个人，即便长期不吃任何药，他的血液中也长期检测不到病毒的存在。这是一类被看作是上帝眷顾的人。

2020年8月，顶尖学术期刊《自然》发表的一篇研究认为，精英控制者之所以感染了病毒但是可以做到控制病毒复制，原因是这些幸运儿感染的艾滋病病毒把病毒基因插入到了人类染色体中沉默的、不表达的基因片段中，就像是艾滋病毒把它自我加工的图纸，给了一个彻底停工的加工厂。所以即便感染了，不吃药，同样可以做到控制病毒复制。

这两个证据让我们有理由相信：只要摧毁“潜伏的兵工厂”，就有可能治愈艾滋病。

清除“潜伏兵工厂”可能可行的方法

接下来的问题是，该怎么清除这个“兵工厂”？

医生们在尝试各种方法。

第一种方法，叫“踢杀”。

既然潜伏的兵工厂是未来闹事的隐患，那我先刺激你，激活你，让你主动暴露，然后一顿狂轰滥炸，不就可以端掉这个兵工厂了吗？

这就是咱们开头讲到的圣保罗病人治疗用到的策略，科学家们把这种策略称为KICK AND KILL，踢杀。先“踢出”病毒，再一举杀伤。

治疗过程中医生给他用了五种抗病毒药物，再加上一种药物烟酰胺，烟酰胺理论上可以刺激受感染的细胞，唤醒潜伏的病毒，一旦病毒暴露，再用五种药物高效打击。

当然了，这种方法试验了5个病人，只有一个起到了很好的效果，属于个案，而且我也说了，停药时间虽然已经远远超过了病毒该反弹的时间，但是咱们还需要拭目以待，看看这个病例的最终治疗效果。

第二种方法更激进，直接剪掉。

还记得获得2020年诺贝尔化学奖的CRISPR-CAS9吗？它又叫“基因剪刀”，这第二种方法，就是用这样的剪刀，把病毒的DNA从人的染色体上剪下来。

这个没有了图纸的兵工厂不就废了吗？

第三种方法，是一种免疫疗法。

把病人的T细胞从血液中抽出来，在体外加上一个能识别病毒兵工厂的GPS，无限扩增后，再把这些携带有精准导航的生物炮弹回输到体内，这就是CAR-T疗法，它不仅可以攻击活跃的兵工厂，还能找到并打击潜伏的兵工厂。

动物实验表明，这种新型的CAR-T疗法可以清除体内97%的被艾滋病毒感染了的细胞。这个研究发表在2019年的《科学》子刊上，2020年，根据计划已经开始临床试验了。

毫无疑问，我们正在经历着一个医学突飞猛进的时代。我们静候艾滋病能够被彻底治愈的那一天。

我是薄世宁，咱们下一讲见。

同行科学审阅

吴亮主任医师首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病临床诊疗中心