乳腺癌的抗体偶联药：从治疗药物到技术平台

你好，我是薄世宁。欢迎来到《临床医学前沿报告》。

2019年12月20日，美国FDA加速审批通过了一款针对HER-2阳性的晚期乳腺癌的新药ENHERTU上市。

临床试验中这款新药对于HER-2阳性的晚期乳腺癌患者客观缓解率（ORR）达到了60.9%。

乍一听，60.9%，也没什么了不起啊。

可你要知道，这可是在应用了一轮一轮其它药物，包括靶向药治疗失败的情况下再用新药得出的结果。

这种类型的药称为抗体偶联药。

什么是抗体偶联药呢？

就是一种靶向抗体药加上另外一种药。

新药ENHERTU就是一种靶向药加上一种药效很强的化疗药，由连接子把它们连在一起。这样，药物进入人体后，既能利用靶向药精准地找到癌细胞并打击，同时也拉近了化疗药和癌细胞的距离，集中火力一起攻击癌细胞。

这类药也被医生形象地称为“魔法子弹”。

新药给反复治疗失败的病人带来新的希望。在美国上市三个月后的2020年3月26日，日本也批准上市。

这种新药为何在靶向药发生耐药的情况下，还依然起效？它是怎么做到的？

今天，咱们就来讲讲抗体偶联药。

HER-2乳腺癌：曾经最凶险的乳腺癌

根据最新数据，乳腺癌是女性发病率最高的癌症。

标准的乳腺癌手术、化疗、放疗、内分泌治疗，在很大程度上降低了病死率。

但它仍是女性癌症死亡率排名的第二位。全球每年有50万女性死于乳腺癌。1987年版红楼梦林黛玉的主演陈晓旭，歌手阿桑，姚贝娜，樱桃小丸子的作者三浦美纪，这些你熟知的生命都是因为乳腺癌英年早逝。

乳腺癌分为4种亚型。其中复发风险最高的，是HER-2阳性的乳腺癌。

研究证实传统化疗和放疗，抗雌激素药物等对HER-2阳性乳腺癌效果都不好。

所有问题都出在这个：HER-2上。

我来解释一下，HER-2中文“人表皮生长因子受体2”。

大约15-30%乳腺癌患者癌细胞表面过量表达这种受体，比正常细胞高出几十倍甚至上百倍。HER-2通过激活下游信号通路，刺激癌细胞疯狂生长、侵袭，让这种癌症复发早，转移快。

因此，HER-2阳性的乳腺癌曾被称为“最凶险的乳腺癌”。

尽管早在距离今天3600多年前，就有古埃及人在医书中描述了乳腺癌，乳腺癌是人类最早开始研究的癌症之一，但是直到33年前的1987年，科学家们才找到了乳腺癌的第一个关键性的靶点。这就是HER-2。

下面图片中，这些被标记为红色的，就是细胞内的HER-2基因。

图片来源：wikimedia commons. HER2荧光图原始页面

靶向药物赫赛汀的传奇

可以说，HER-2这个靶点的发现是HER-2阳性乳腺癌研究的第一个突破。

发现了这个靶点，也给靶向药物的研发带来了可能。

1998年，HER-2发现12年后，针对HER-2的靶向药物赫赛汀横空出世。从此这种最难治的乳腺癌类型，有了精准的靶向治疗药物。

赫赛汀直接与靶点HER-2相结合，阻断信号通路，这相当于直接从源头上掐断了癌细胞生长繁殖的动力。因为精准，所以高效，赫赛汀与化疗药物联用，延缓了肿瘤进展，延长了患者生存期。

咱们看一组数据。

赫赛汀和化疗药联用让患者的十年复发率从40%直降到27%；75%的患者都能得到临床治愈；

到今天已经有超过230万患者接受了赫赛汀的治疗，上百万的乳腺癌患者被治愈了。

以前我们最恐惧的亚型，HER-2阳性，变得不再可怕了。

赫赛汀可谓靶向治疗的一个传奇，《细胞》杂志评论：赫赛汀，对癌基因的首次进攻引发了一场革命。

2019年，发现HER-2靶点以及研发出靶向药物赫赛汀的三位科学家获得拉斯克迪巴克临床医学奖。我推测在不久的将来，这三位科学家大概率可能会因为这些贡献，获得诺贝尔医学奖。

听起来是不是有种心潮澎湃的感觉呢？

但是，狡猾的癌细胞不会束手就擒，任何治疗癌症的靶向药，只要适应证掌握对了，通常疗效确切，但是耐药几乎无可避免。

随着病人生存期的不断延长，赫赛汀耐药问题也变得越来越突出，多数患者治疗后可出现原发性或获得性耐药，至少70%的HER-2阳性乳腺癌患者出现了疾病进展，近一半左右的晚期病人发生脑转移。一旦发生脑转移，常用的治疗药物很难进入脑组织，癌细胞卷土重来，而且这一次更顽固。

医生们加紧寻找新靶点，开发新的靶向药，还用两种靶向药加化疗，三管齐下引起对付癌细胞。

HER-2阳性乳腺癌治疗，再一次面临挑战。

抗体偶联药物：靶向药物的新升级

新药ENHERTU就是在这样的背景下应运而生。

我刚才说了所有靶向药的问题，是耐药问题。

你会说耐药了，那换一种毒性更大、药效更强的药不就可以了吗？

对，这样的药确实有，但是癌细胞受不了，人体也受不了。肯定不能直接大剂量用。

那怎样既把这种药代入人体，又对正常细胞干扰少，只去杀癌细胞呢？

好，ENHERTU就巧妙的解决了这个问题。

它把毒性更强的化疗药，用一种叫做连接子的东西捆在了赫赛汀身上。

进入人体后，赫赛汀负责精准找到癌细胞，结合癌细胞的同时又拉近了化疗药和癌细胞的距离，杀伤作用稳，准，狠，同时对正常细胞干扰小。

这就像一枚携带了核弹头的精准制导的洲际导弹，赫赛汀是导弹，运载的这种毒性强的化疗药，就是核弹头。而且，更厉害的是这个洲际导弹上，还不是带了一枚核弹头，而是8个，那你想想到底威力有多大呢？

这种类型的药，叫抗体偶联药物，简称ADC，ADC的概念可以追溯到上个世纪80年代。2000年，美国FDA曾批准了首款ADC药物，但是最早的ADC效果并不理想。

经过将近20年的发展和迭代后，ADC技术越来越成熟，尤其是连接子技术的改进，才有了今天的ENHERTU。

这个连接子，捆绑的很紧，不到目的地绝不松开，以免化疗药物对人体正常细胞带来伤害。一旦进入癌细胞，连接子立刻被癌细胞里面的酶分解掉，让化疗药释放出来。而且这样一来，化疗药的杀伤力精准了，使用效率就高了，更小的剂量就可以杀伤癌细胞，又进一步降低了毒副作用。

这是咱们敢用毒性很强的药去攻击癌细胞、对抗耐药的底气。

图片来源 抗体偶联药示意图原始页面

这是靶向药的一次了不起的技术升级。

ENHERTU批准的适应证，是既往已经接受过包括赫赛汀在内的至少2种以上靶向药物的、不可切除的或转移性HER-2阳性乳腺癌患者，也就是说，即便是所有药物包括最经典的赫赛汀无效了，患者还可以选择这个新药，而且客观缓解率（ORR）达到了60.9%。

现在你就理解为什么我把这个药，选做是一种新的突破来讲了吧？

当然，这种类型的药物，还有一定的完善空间，比如免疫原性引起的药效降低和过敏、治疗费用较昂贵，再比如虽然大大的降低了副作用，还是可能会给正常细胞带来影响等等。

但毫无疑问的是，这种既可以对癌细胞重锤猛击，又能大大避免化疗药副作用的技术升级，为屡次治疗失败的病人提供了新选择和新希望。

从治疗药物升级到技术平台

在我看来，这种设计，让这种药物已经不仅仅是一种新药这么简单了。它让癌症的治疗理念，从药物升级为了技术平台。

技术平台是什么？

是一种既可以运行多种软件，又支持快速升级的系统环境。

ENHERTU就是这样一个技术平台。

它的基础是精准识别癌细胞的靶向药赫赛汀，在这个平台上，运行的是杀伤力更强的化疗药。

但是，在应对其他难治的癌症时，这种平台上还可以搭载和运行各种治疗方案，除了其他类型的化疗药物，还可以搭载放射性核素，对癌细胞进行精准放疗，甚至还可以搭载红外光，对癌细胞进行近距离的红外光照射等等。

更神奇的是，平台上还搭载一块“磁铁”，利用靶向药识别癌细胞，在巨大的磁场下，把癌细胞从血液里面给“钓出来”，这是在癌症诊断领域的新应用。

而且，平台也可以升级。

赫赛汀还可以换成针对其它靶点的其它靶向药。

一种不够精准，还可以再加一种靶向药。这相当于多了一个抓手，药物与癌细胞结合得更为牢固，更为精准。这种形式的药称为双特异性抗体药。

这种技术平台理念指导下的治疗技术，有的已经实现，有的正在不断的优化。

它们给顽固性癌症的病人带来希望。

突破往往发生在两个方面，一个是自身的突破，另外一个是连接能力的突破，而后者是前者的放大器。

我是薄世宁，咱们下一讲见。

同行审阅

卫燕北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤科教授，主任医师