加餐丨2018年诺贝尔生理学或医学奖解读

北京时间2018年10月1日下午5点30，2018年度的诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓。

获奖人是美国MD Anderson癌症中心的James P. Allison和日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）。

官方公布的获奖原因是：

因为他们发现了“利用抑制反向的免疫调节机制来治疗癌症”的新疗法。

这句话听起来有一点点绕口。

如果我用一个词来总结的话，其实就是：

这些年在新闻媒体上大热的：癌症免疫疗法。

如果我用一句话总结的话，它就是：

通过破坏人体免疫系统的刹车机制的办法，重新激活人体免疫机能，杀伤癌症细胞，治疗癌症。

在我看来，这个奖发的实至名归。

对于癌症这种古老而顽固的人类疾病来说，癌症免疫疗法的出现是人类科学疆域和临床武器库的一次重大升级。

在这里，我们就来简单聊聊它到底是怎么回事：

说起癌症大家肯定不陌生。

简单来说，癌细胞就是我们身体里因为种种原因出现的、能够不受控制地生长和繁殖的细胞。

关于这一点，我在《生命科学50讲》第22讲的课程里也曾经详细讨论过。

在地球上，几乎在多细胞生物（这里当然包括我们人类）当中，仅有极少量的生殖细胞能够始终保有持续分裂和繁殖出完整后代的能力，而其他所有身体细胞都或早或晚放弃了繁殖能力，转而分化出各种各样特别的功能，维持我们的生存，从而间接地帮助我们繁衍后代。

从某种程度上说，这种区分，也意味着身体细胞和生殖细胞之间永恒的“阶级压迫”。而身体细胞也并不总是甘于服从，它们会在某些因素的诱导下发生遗传变异，出现“叛变”，重新获得无限制的生长和繁殖能力，这就是癌症最本质的生物学根源。

但是我要提醒你注意，并不是所有叛变的癌症细胞都会最终演变成威胁生命的恶性癌症。

实际上，我们人体每天都会出现成百上千的癌细胞，但是绝大多数时候，重新获得了繁殖能力的癌细胞的表面，带有醒目的、能够被人体免疫细胞识别的“分子标志”。它们会被我们身体的免疫系统识别并且迅速杀死。

这么看的话，癌症想要发生，需要克服的一大难关，就是如何抑制免疫系统的功能，逃避免疫系统的追踪和杀伤。

而反过来看，如果我们理解了癌细胞是如何做到这一点的，我们就能利用这套原理，反向开发出全新的药物，让免疫系统重新焕发活力，重新获得对癌细胞的追踪和杀伤能力，帮助我们对抗癌症。

这也正是今年诺贝尔生理学或医学奖所奖励的研究。

James P. Allison的贡献

在上个世纪九十年代，美国科学家James P. Allison发现：

免疫细胞表面一个非常重要的蛋白质，CTLA-4，对免疫细胞的功能起到了反向调节作用，也就是抑制作用。

这套反向调节机制当然是有它的重要作用的。

生物体内大多数重要的生物活动都需要被小心翼翼地维持在一个狭窄的范围内，有踩油门的，就得有踩刹车的，否则就算是老司机也容易翻车。

CTLA-4这个蛋白质就是给免疫系统踩刹车的。

如果在小鼠体内去除这个CTLA-4基因的话，小鼠的免疫系统就会变得过度活跃，甚至让小鼠患上类风湿关节炎等等严重的自身免疫疾病。

但是James P. Allison和合作者们敏锐地意识到，CTLA-4这个刹车，可能被癌细胞给偷偷利用上了，用来给人体的免疫系统踩刹车，从而帮助自己逃脱免疫细胞的识别和杀伤。

因此，如果反过来能够破坏掉这个刹车，让CTLA-4无法工作，不就能重新让人体的免疫系统开足马力，对抗人体内的癌症细胞了么？

这就是整个癌症免疫疗法的思想根源，也是最重要的概念性突破。

到了2011年，基于Allison这个思想，人类历史上第一个癌症免疫药物，伊匹单抗（ipilimumab）正式进入市场，成为对抗恶性黑色素瘤的利器——如果你看过《非诚勿扰2》，可能还记得这种非常可怕的疾病。

不过有句诗说的好，但开风气不为师。

CTLA-4和伊匹单抗为整个人类对抗癌症开辟了全新的道路，但是真正在这条道路上开疆拓土策马狂奔的却并不是它们。因为根深蒂固的副作用，这类药物的临床应用受到了相当的局限。

本庶佑的贡献

真正让肿瘤免疫疗法开花结果的，是另一项研究。这就要说到这次的另一位获奖人，日本科学家本庶佑了。

同样在上个世纪九十年代，本庶佑的研究组发现了PD-1蛋白。

和上面那个CTLA-4刹车的功能类似，PD-1也能够为免疫系统踩刹车，防止人体的免疫功能过度活跃。也和咱们前面的讨论类似，PD-1也能够被癌细胞偷偷利用，帮助自己逃脱免疫细胞的识别和杀伤。

所以，前面的故事也就依样画葫芦地重演了一遍，在2014年，基于本庶佑的研究，专门破坏PD-1这个刹车的新药纳武单抗（Nivolumab）成功上市。

而它的第一个目标，同样是非常恶性、在此之前几乎无药可治的恶性黑色素瘤。

伊匹单抗和纳武单抗一起，还有在过去几年陆续进入市场的一批癌症免疫药物，真正让人类开始憧憬一种完全不同的对抗癌症的方式。

在很多很多年里，想到癌症，大多数普通老百姓的反应大概都是这样的刻板印象：屈指可数的存活期、化疗药物严重的不良反应，难以避免的复发和转移等等等等。

但是利用癌症免疫疗法，人类开始通过激发自身的免疫系统，来对抗自身出现的恶性疾病。

从某种程度上说，人类借助的是亿万年进化历史赋予我们的巨大潜能。在某些特定的情形下，我们甚至可以憧憬人类可以彻底治愈某些恶性癌症。

当然我还是必须指出，正因为癌症是一种根源自生物本能的疾病，我们很难想象单一的药物或者治疗手段就可以一劳永逸地解决全部问题。

实际上，癌症免疫疗法也遇到了它的问题，比如在很多癌症当中，它都只对一定比例的患者有显著的疗效。这背后的原因至今还不完全被人所知。

今年的诺贝尔奖也好，整个癌症免疫疗法也好，都是人类对抗癌症历程上的又一次辉煌胜利，下一场硬仗仍然在等待着全世界的科学家。

一点儿遗憾

另外我还得提一点儿个人的看法。

这次的诺贝尔奖漏掉了一个我认为同样完全应该获奖的人，而且是一位华人科学家。

他就是耶鲁大学癌症中心的陈列平。

也是在上个世纪九十年代，陈列平教授的研究组独立发现了第三个给免疫系统踩刹车的蛋白质PD-L1。

这种蛋白质后来被发现恰好是PD-1蛋白质的工作伙伴。准确地说，是PD-L1和PD-1蛋白结合在一起，共同为免疫系统踩了刹车。那么自然而然地，通过药物抑制PD-L1蛋白的功能，也可以重新激活免疫系统，杀伤癌细胞。

因此，陈列平教授的工作、James P. Allison的工作和本庶佑的工作，是并驾齐驱的三驾马车，共同开启了人类癌症免疫的新时代。

而且众所周知，诺贝尔奖允许同时颁给三位获奖者。

因此，陈列平教授的缺席在我看来是历史的遗憾，也是诺贝尔奖的缺失。

具体的获奖研究我给你解释完了。

好了，聊完了正经的科学，我们再来说点别的。

有一个我经常被问到的问题是：

• 科学家们做科学真的会以获得诺贝尔奖为目标么？
• 或者可以反过来问，诺贝尔设立这个大奖，除了确实成功改善了他自己的历史形象之外，对人类的科学发展真的有过真实的推动作用么？

这个问题可以从两个角度来回答：

从科学家的角度出发：

我想应该很少有人会严肃认真地把获得诺贝尔奖作为工作的动力来源。

一个现实的原因就是，从诺贝尔奖的历史来看，一项研究从取得突破到获奖，等上三四十年都很正常。而且有大量的重要研究并未获奖，还有大量的重要研究虽然获奖，但是却漏掉了重要的参与者。

一个需要漫长等待，还带有巨大偶然性的奖，对科学家们的日常工作的影响应该是微乎其微的。哦，还得加上一条，对于大多数功成名就的世界级科学家来说，诺贝尔奖的奖金虽然听起来数额巨大，但是也真的没有太大的物质诱惑。

当然了，如果一个科学家确实做出了杰出的研究工作，他倒是很有可能会开始憧憬自己得奖的那一天。学术圈子经常流传着这样的玩笑，说某某某在每年十月初那几天都睡不好觉，因为要等待瑞典大使馆的电话。

这些玩笑倒很有可能有真实的成分。

如果从非科学家的角度出发来思考这个问题：

那问题就变成了需要做什么才能让我们的世界出现更多更杰出的科学研究工作。

获奖本身对于科学研究的激励效果是很有限的。科学家们真正需要的，大概是更好的经费支持、更单纯友好的工作环境，以及一群志同道合的合作伙伴。

但诺贝尔奖这样的重要奖项，也确实能够体现人类世界对科学成就的认可和赞美，能够激励更多的青少年喜欢甚至投身科学事业；能够让公众更关注科学，从而吸引更多的资源进入科学领域。

从这些角度出发，一项公平、高水平、高曝光度的科学大奖，还是有它的独特价值的。在近些年来，华人世界也开始出现几个水平很高的科学大奖，包括求是基金会的求是大奖和未来论坛的未来大奖。

也许它们能帮助建立整个华人社会的科学文化，孕育更多的未来华人科学家。

好了，本期加餐就到这里。

希望我的解读让你更好的理解了诺贝尔生理学和医学奖是什么，理解了今年的获奖研究，以及理解了为什么世界需要诺贝尔奖。

补充知识点：

在这儿，我还想解释一个被很多人追问过的问题：

为什么叫诺贝尔“生理学或医学奖”？

这个名字好像有点绕口，甚至今天很多人可能压根就不知道所谓“生理学”到底是个什么学科。远没有其他几个诺贝尔奖那么简明扼要，人人都能理解。干嘛不叫“生物学奖”，或者“生命科学奖”，甚至就叫“医学奖”呢？

这个问题不仅仅是个无聊的定义和用词问题，实际上涉及到阿尔弗莱德·诺贝尔本人设置诺贝尔奖的初衷，也涉及到近代以来科学研究的变化规律。

诺贝尔是著名的硅藻土炸药的发明人。这种炸药因为安全稳定和爆炸力强，很快取代了传统的黑火药和液体的硝酸甘油炸药，在采矿业和基建业被广泛应用——当然，也被迅速引入军事工业当中，用来制造炮弹和地雷。

在当年的欧洲，诺贝尔的公众形象大概不怎么好，总在科学家、商人和战争贩子之间摇摆不定。1888年，也就是诺贝尔去世前8年，他偶然在一份法国报纸上看到了自己的讣告，题目就叫，“贩卖死亡的商人终于死了”。

这件事是个乌龙，但是它让诺贝尔开始反思，希望给后人留下什么样的精神遗产。换句话说，希望自己在后人心中、在人类历史上是个什么形象。而这些思考最终催生了诺贝尔奖。

说到这你也许就能理解，诺贝尔最早试图建立的奖项，仅仅就只有一个“医学奖”。毕竟医学的目标是救死扶伤，恰恰能够对抗杀人放火的战争武器。

当然，在深思熟虑之后，诺贝尔还是把遗产平均分给了五个在他看来能够为人类带去最大幸福的领域：物理学、化学、医学、文学和世界和平。请注意，在这个时候，他才在医学前面加了一个词，“生理学”。

在今天，生理学一般被看作生命科学的一个小分支，而且可能还是不太激动人心的小分支。一般人可能都不太听说过这个词。但是在诺贝尔的时代，生理学可以说占据了生物学研究的舞台中心。

在那个时候，生理学是作为和博物学相对立的概念存在的：如果说博物学家更多地是用观察和记录的方法，了解地球上五花八门的生物种类和生物现象，那么生理学家就是试图用做实验的手段，来分析生物是如何像一架精密的机器一样运行的。

到了今天，生理学与其说不再重要，倒不如说因为实在太重要所以被继续细分成了许多不同的学科——今天研究一个蛋白质分子的三维结构和功能的科学家，研究细胞如何诞生和死亡的科学家，研究人体器官之间相互关系的科学家，研究大脑工作原理的科学家，其实都可以看作是广义上的生理学家。

所以说到这你可能就明白了。

诺贝尔设立的生理学或医学奖，目标就是鼓励和奖励那些搞清楚人体的运行规律并且利用这些规律来治疗病痛的人。

这其实也是为什么在诺贝尔奖的百年历史上，生理学或医学奖会经常交替地发给研究生物学基本理论的科学家和发现、预防或者治疗疾病的医生。

这也许解释了为什么诺贝尔奖很少发给研究植物的科学家，发现新物种的科学家，又或者是研究生态环境和动物行为的科学家。

这些研究在今天生命科学的版图里当然是非常重要的，但诺贝尔本人的意愿可能在很大程度上框定和限制了这个奖的发放范围。

所以说到这儿你应该能记住了，诺贝尔奖里有一个绕口的生理学或医学奖——它不叫医学奖，也不叫生物学奖或者生命科学奖。