负反馈：生物如何应对环境波动？

读者，你好。欢迎来到《进化论 50 讲》，我是王立铭。

从这一讲开始，我们会用 6 讲的时间讨论地球生物如何适应多变的地球环境，看看我们能从中提炼出什么普适性的原则。

这一讲，我们先讨论生物体如何通过负反馈应对环境中微小的波动。

环境扰动和负反馈装置

我们知道，具体的地球生命的一生，往往也就是几天、几个月到几年、几十年，在这个时间尺度上，我们可以认为地球环境是极其稳定的。但是，在这种大尺度的稳定之中，微小的环境变化又是无可避免的。这些变化有些有明显的周期性，有些则完全随机。

比如，因为地球的自转和公转，昼夜变化和季节变化是难以避免的。随之而来的，一个地方的温度、湿度、风向、天气现象、阳光照射情况，总是会发生周期性的变化。但同时，对于草原上的一只肉食动物来说，猎物什么时候出现、自己抓不抓得住、吃的时候会不会有同类和自己抢，这些因素都是无法准确预计的。

现在问题来了，我们说过，生命现象能够出现的基础之一就是秩序的建立和维持。这种对秩序的硬性要求和环境无可避免的扰动，彼此间是存在矛盾的。

比如，人的正常体温是 37 摄氏度左右。相应的，人体器官、组织、细胞中很多蛋白质分子的最佳工作温度，也在进化过程中被调节到了 37摄氏度附近，过高或者过低都会产生致命的影响。

但我们也知道，不管你在哪里生活，地球环境的气温总是在持续波动的，早晚温度不同，四季温度不同，就是同一时间，树荫下的温度也和阳光直晒的地方不同，人体是怎么确保体温能在波动的环境温度中保持稳定呢？

基于这个需求，生物体内的负反馈装置就诞生了。这种装置的设计原理非常简单，只需要两个组件——一个负责检测环境中某个条件的变化，另一个则根据这个变化输出一个方向相反的作用，这套系统就能对抗甚至抹平环境的变化。

在现代生活中，负反馈装置无处不在。空调和暖气的温度设定，糖尿病患者使用的自动胰岛素泵，功能都是靠负反馈来实现的。

可想而知，作为地球上最复杂、最有秩序的组织，生物体内部也一定需要大量的负反馈装置来帮助自己对抗环境变化。接下来，我就用三个有代表性的例子来论证一下生物的两类负反馈装置是如何工作的。

生命现象的两类负反馈

第一类负反馈装置的作用是，对抗环境条件的偶然波动，维持生物体某些指标的稳定性。有两个尺度大相径庭的例子很好玩——

第一个例子是哺乳动物的能量调节。

我们知道，哺乳动物只能从食物中获得能量，所以持续和充分的进食是生存的必须。但在自然环境中，哺乳动物的食物来源会出现波动，饥一顿饱一顿是常态。有什么办法保证动物在没食物的时候知道自己饿了、需要赶紧觅食，吃饱了以后知道自己饱了、不要贪吃，从而保证自己的能量摄入和能量储存维持在一个合理水平呢？

负反馈装置就起到了这个作用。这里，只介绍一个贯穿脂肪组织和大脑之间的负反馈装置——瘦素系统。

瘦素是一个由动物的脂肪组织合成和分泌的激素，能够通过血液循环进入大脑。在那里，瘦素起到了“饱足”信号的作用，它会通知大脑“我饱了，不要再吃了”。

这就构成了一个优美的负反馈装置。如果动物吃得太多，脂肪细胞数量上升，脂肪细胞分泌的瘦素就会变多，瘦素会通知大脑降低食欲，少吃东西，把脂肪储量降下去。

反过来，如果动物饥寒交迫，吃得太少，脂肪细胞数量下降，瘦素分泌变少，大脑就会表现出更强烈的食欲，指挥动物多吃一点。在这套装置的作用下，动物的食物摄入水平以及体重，就被维持在了一个稳定的水平上。

第二个例子发生在哺乳动物细胞内部，和胆固醇的水平有关。

胆固醇是构成细胞膜的重要化学物质。动物细胞有一整套机制可以自己合成胆固醇。与此同时，哺乳动物还能从食物中获取外部的胆固醇，比如鸡蛋黄就含有丰富的胆固醇。这样一来，哺乳动物细胞就需要实时响应食物来源的胆固醇波动，调节自身合成胆固醇的强度，来保证胆固醇总体水平的稳定。

这个目标也是靠负反馈装置实现的。简单来说：

食物来源的胆固醇被消化吸收之后，会被包裹进一种叫作“低密度脂蛋白”的颗粒，在血管里流动，接触到每一个身体细胞。这部分外来胆固醇会被细胞表面的受体蛋白识别，然后被吞噬进细胞内部。在那里，外来的胆固醇和内部合成的胆固醇将会混合在一起，被细胞不加区分的加以利用。

如果食物摄入的胆固醇比较多，细胞就会吞噬更多的胆固醇。这些胆固醇进入细胞后，会产生两个效果：一方面，减少细胞内部合成制造胆固醇的速度；另一方面，降低细胞表面胆固醇受体蛋白的数量。这样一来，细胞从外部吞噬胆固醇的速度就会降低，细胞内部的胆固醇供应量也会下降。

相反，如果从食物中摄入的胆固醇不足，那么细胞就会同步增加胆固醇内部合成和外部吞噬的速度。

在这套负反馈装置的作用下，不管通过食物摄取的胆固醇水平如何波动，人体的胆固醇总供应量都会维持在一个相对平稳的水平上。

顺便说一句，权威的膳食指南曾经强调，高血脂高风险人群应该少吃蛋黄这样的富含胆固醇的食物，但近年来，这条建议被删掉了。因为人们意识到，血管中过高的胆固醇固然不好，但它却和食物中有多少胆固醇关系不大。这背后的原因，正是我们介绍的抚平胆固醇供应量波动的负反馈装置。

此外，还有另一类负反馈装置，作用不是抚平环境的随机波动，而是针对环境中周期性的波动产生相对应的周期性。

刚才两个例子里，环境的变化都是随机、难以预测的。但自然界也有不少环境变化是有强烈周期性的，生物应对这种变化的方式，其实还是负反馈装置。

这里我想举的例子是动物的昼夜节律，也就是动物在白天和夜晚不同的生活特征。比如，人类就是白天清醒，晚上睡觉；而田鼠和猫头鹰则是夜晚活动，白天睡觉。这种节律本质上是为了应对因地球自转而产生的、以 24 小时为周期的环境波动。

而人们很早就发现，动物的昼夜节律是自身具备的一个特征，不需要环境输入。就算把老鼠养在全黑或者全明的环境里，它也仍然会大致以 24 小时为周期，表现出清醒和睡眠的节律。那么，这种自发的周期性变化是如何实现的呢？

简单来说，老鼠细胞内有两个蛋白质——BMAL1 和 CLOCK，能够进入细胞核，结合一段特定的 DNA 序列，启动基因的转录和翻译，然后生产两个新的蛋白质——PER 和 CRY。后面这两个蛋白有一个很有趣的功能，能反过来抑制 BMAL1 和 CLOCK 的功能，也就是间接减少自己的生产。

这样一来，我们就能想象这样的结果：

在某个时刻，BMAL1 和 CLOCK 在细胞内大量堆积，启动 PER 和CRY 的生产；而伴随着 PER 和 CRY 越来越多，BMAL1 和 CLOCK 的作用会被逐渐削弱。等 BMAL1 和 CLOCK 的作用弱到一定程度时，PER 和CRY 的生产也就被大大遏制了，于是 BMAL1 和 CLOCK 的功能得以重新恢复，开始重新生产 PER 和 CRY。

如此周而复始，我们就会看到 PER 和CRY 在细胞内呈现出明显的周期性。

在漫长的进化历史上，通过微调这几个蛋白质分子之间的相互作用方式，比如它们的半衰期、它们相互影响的效率等等，动物就能构造出一套大致以 24 小时为周期的波动装置。这套装置可以作为动物体内的“定时器”，指导动物表现出清晰的周期性行为变化。

负反馈被破坏会怎么样？

在上面三个例子中，我们会看到生物体实现负反馈的方式千变万化。负反馈可能发生在细胞内部，也可能发生在不同器官之间；可以是偶尔应急，也可以是产生周期性的解决方案。我们完全可以推测，只要生物体有应对某种环境波动、维持自身秩序的需要，就一定会出现负反馈装置。

但你可能紧接着会问，既然有这么多精妙的负反馈控制系统，为什么生物体仍然会出现各种问题呢？比如，如果你关心体重问题，应该会觉得奇怪，既然有了瘦素这样的负反馈系统，人为什么还是会超重、发胖、得各种代谢疾病呢？

这背后的原因当然比较复杂，但你可以把它们统一的理解成，是因为负反馈循环的某个组件被破坏了。

就拿瘦素的问题来说吧。人们已经发现：

极少数的胖子是负责瘦素合成的基因出现了变异，无法生产瘦素，于是大脑检测不到饱足信号，会吃得更多。这是非常罕见的疾病——先天性瘦素缺乏。而大多数胖子，合成瘦素的基因很正常，但大脑中负责检测和响应瘦素信号的系统出现了障碍。这样一来，即便脂肪组织分泌了大量的瘦素，大脑仍然认为自己没吃饱。这就是所谓“瘦素抵抗”的现象。

对于前者，只要给他们定期注射瘦素就能减肥；而对于后者来说，注射瘦素大概率就不太管用了，想办法提高大脑对瘦素的灵敏反应才是出路。但不管怎样，对于这两群人来说，共同点就是，瘦素所维持的负反馈调节系统失灵了。

而在某些时候，人体还会主动破坏负反馈循环，有意的创造某种异常环境。

一个我们很熟悉的例子就是发烧：

作为恒温动物，人体体温需要被控制在 37 摄氏度左右。这也是大脑中的体温调节中枢通过负反馈装置实现的：体温超过 37，就通过出汗、降低新陈代谢率等方法降低体温；体温低于 37，则通过打哆嗦、运动、增加新陈代谢率的方法提高体温。

但当人体被病原微生物感染之后，体温控制中枢会专门破坏这套负反馈装置，让体温升高，帮助激活人体免疫系统的潜力，尽快消灭入侵的病原体。

下节预告

说完了负反馈，下一讲，我们说说地球生物适应环境的另一种方法——正反馈。

我是王立铭，我们下一讲再见。

划重点

1. 生命现象需要高度精密的秩序，但地球环境总是处于波动之中。为了克服波动带来的问题，生物进化出了负反馈装置。
2. 生物体内的负反馈装置可以分成两大类，分别用于对抗偶然波动以及处理周期性波动。
3. 负反馈装置被破坏是很多疾病的原因，但生物体有些时候也会主动利用这种破坏带来的好处。