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终极武器：怎样用进化对抗进化？
读者，你好。欢迎来到《进化论 50 讲》，我是王立铭。
前面几讲的内容加起来，我们大致可以构造出一个既能抚平环境微小波动，也能顺应环境、产生状态巨变；既可以监察和应对常见风险，也可以用冗余抵抗意外；还能通过学习掌握新知识、新技能的生物体。
对于自然环境中的大多数变化，生物都应对自如。
但是在物理和化学世界的变化之外，还有一种环境因素的变化也是地球生物必须要应对的，那就是其他生物的存在和持续变化。请注意，和发生在物理、化学世界的变化不同，生物的变化是被进化持续驱动的，速度和尺度都可以非常惊人。想要应对它，可能唯一的办法就是启动自身的进化，用进化对抗进化。
这一讲，我们就通过人体免疫系统对抗入侵微生物的例子说明一下这个道理。
微生物和宿主：永恒的军备竞赛
我们说过，地球生物之间存在广泛的交互关系，有竞争，有掠夺，有合作。这些关系不管看起来是温情脉脉还是充满血腥，对于地球生物的生存繁衍都很重要。但是，在微生物和动物宿主的关系上，这种关系的稳定建立却不太容易。
因为一般而言，微生物的繁殖周期更短，像大肠杆菌，每 20-30 分钟就可以繁殖一代，而大肠杆菌宿主动物的繁殖周期，动辄就以月和年计算。与此同时，微生物在繁殖过程中出现变异的概率往往也更大。比如 RNA 病毒，基因组复制错误的概率比 DNA 高六七个数量级。
这样一来，微生物的进化速度就远远快于宿主。微生物发展出什么新玩法，宿主一个应对不及就可能万劫不复，两者的关系就处于一种随时可能被打破的危险局面。
宿主怎么应对呢？我们可以拿人体的防御系统来做个解释——
首先，人体发展出了各种被动的防御系统，先把大部分常见的麻烦解决掉。
皮肤就可以看成是人体最大的防御武器。这个面积接近 2 平方米、重量超过人体 10%的组织，能作为物理屏障，阻挡各种致病微生物的入侵。
而当微生物突破这第一道屏障、进入血液之后，还是大概率会被人体的各种被动防御系统识别和消灭。可能被血液里的免疫细胞，比如中性粒细胞和巨噬细胞，直接识别和吞噬；也可能被血液中一类叫作“补体”的蛋白质，识别并杀死。
如果入侵者数量很少，可能就被彻底消灭了。但如果入侵者数量太多，这道防线的免疫反应应付不过来，正反馈就会启动。中性粒细胞会释放一些化学信号进入血液，吸引更多的中性粒细胞前往战场；被入侵者激活的补体蛋白，也会激活更多的补体蛋白加入战场。在这些正反馈的帮助下，免疫系统能在病原体入侵的第一时间做出强度充分的应急反应。
这种无须训练、持续预警和随时行动的免疫反应被称为“天然免疫”。天然免疫的核心是，人体知道哪些信号代表入侵者。它甚至不需要知道入侵者是谁、有什么特性，只要知道“你长得不像我”，就足以开始行动。
实际上，微生物和人体之间几乎所有的系统性差别都会被天然免疫系统加以利用，来区分敌我。比如，RNA 病毒携带的双链 RNA，人体根本没有，它就可以作为一种敌我识别信号，启动人体的天然免疫；细菌的表面特征，比如长长的鞭毛、构成细菌外壳的特殊化学物质，也会被人体的天然免疫系统识别。
抗体的诞生：进化对抗进化
听起来很完美，但这套系统仍然是会出纰漏的。
比如，微生物可能会修改自己的表面化学特性，让宿主的免疫系统无法识别；还会主动生产一些蛋白质，抑制宿主免疫系统的功能；甚至还能模仿宿主细胞的特征，让免疫系统混淆敌我。技术细节我们略过不提，只要你信服进化的力量，应该就能想象：面对宿主相对呆板和迟缓的被动防御系统，只要给微生物足够的时间，它们就一定能发展出突破的方法。
也就是说，在这场微生物和宿主之间永恒的对抗中，微生物有化身黑天鹅风险的天然倾向。相比宿主，繁殖速度更快、变异速度更高的微生物，似乎永远是占据优势和主动的一方。
很大程度上也确实如此。即便在现代医学的帮助下，人类也没有彻底消灭掉多少种致病微生物（目前，天花还是唯一的例外）。但是，包括人类在内的脊椎动物发展出了一个终极武器——想要对抗进化的力量，唯一的办法就是进化本身。当然，指望宿主靠一代代繁殖来进化的速度，相比微生物实在太慢了，于是就只好想办法在宿主生物体体内实现快速的进化了。
听起来有点玄乎，我们用一个例子来解释一下：
你可能知道“抗体”这个概念，它是免疫系统中一群特殊的细胞——B 细胞——所生产的一类蛋白质。这种蛋白质的形状类似一个大写的Y 字，在 Y 字分叉的顶端分别有一个口袋，可以结合各种物质，比如蛋白质、糖分子等等。人体免疫系统生产的抗体结构大致相同，但在口袋附近却变化多端，总共有 10^12 种。
这种惊人的多样性带来了近乎全面的识别能力，保证不管人体遭遇什么种类的微生物，总有一些抗体分子可以与之结合并发出入侵警报。
这个方法听起来当然不错，但实现起来也有两个技术障碍：
- 第一，抗体蛋白质是 DNA 序列编码和指导生产出来的，而人类基因组一共才 2 万多个基因，人体靠什么生产出如此多样的抗体分子呢？
- 第二，真有微生物入侵，怎么保证需要的抗体恰好就出现在入侵者附近，快速把入侵者剿灭呢？
为了跨越这两个障碍，B 细胞两次使用了进化的基本逻辑——
第一次是伴随着 B 细胞的分裂繁殖，负责生产抗体的基因发生了一次剧烈的 DNA 片段的排列组合，学名叫作“V（D）J 重排”。
简单来说，抗体基因可以分成三段——V、D 和 J，每一段里都有几个到几十个差异不大的重复片段。伴随着 B 细胞的分裂，V、D、J 分别只有一个小片段被随机选出来、拼接在一起，形成一个抗体基因。于是，不同片段的排列组合就会形成不同的抗体基因，也就能形成不同的抗体。
比如，某个抗体基因有 40 个不同的 V、25 个不同的 D 和 6 个不同的 J，光这一个基因的排列组合就能形成 40X25X6=6000 种不同的抗体。
这还只是一个抗体基因，而人体是有多个抗体基因的。而且在 V、D、J 片段重排时，还会在连接处出现难以避免的错误，这些都进一步增加了抗体分子的多样性。最后的结果就是，V（D）J 重排制造了大约10^12 种抗体。
在微生物入侵时，这些 B 细胞会接受第一轮的生存竞争和自然选择，比赛谁生产的抗体能更好的结合入侵微生物。失败者并不需要付出死亡的代价，但获胜者会得到奖赏。这些恰好能够结合微生物的 B 细胞，会进入高强度复制繁殖的过程，产生大量生产同种抗体分子的 B 细胞。
而这个时候，第二轮进化又开始了。这些在生存竞争里初步获胜的 B细胞，在高强度繁殖时会启动另一个产生变异的机制，专门在抗体基因的 V 区域诱导 DNA 变异。这个名为“体细胞高频突变”的机制又贡献了新一层的多样性。
这样一来，这些成功通过第一轮筛选的 B 细胞，彼此间生产的抗体分子也会有微小的差异。这些抗体固然都能结合入侵微生物，但结合能力却有高下之分。于是在新一轮的生存竞争和自然选择里，仍旧是那个结合能力最强的 B 细胞胜出。
这个结合能力最强的 B 细胞会快速繁殖，同时分泌这种经过两轮变异和选择后的特殊抗体。这些抗体对入侵的微生物有最强的识别能力，可以指导人体免疫系统对入侵的微生物展开精准攻击。
就是通过这种方式，世代繁衍周期以几十年计的人类靠免疫系统的高频进化，抵挡住了微生物的反复入侵。
细菌的免疫系统：上帝的手术刀
人体还是那个繁殖和进化缓慢的人体，但人体中的 B 细胞却学会了微生物的生存本能——繁殖速度快，变异速度高。
而且，这个在人体内发生的进化过程还产生了一个具有长远价值的结果——“凡杀不死我的，会让我变得更强大。”在一轮微生物入侵被消灭后，那些为了应对这种微生物而被制造和筛选出来的 B 细胞大部分会死亡，但会保留一小部分作为人体长期甚至是永久的记忆。
一旦同一种微生物二次入侵，人体不需要重复上面说的进化过程就可以直接从记忆库里提取 B 细胞，第一时间产生大量抗体。这其实也是疫苗工作的基本原理。
通过这些讨论你会发现，繁殖和变异周期比较漫长的生物在面对快速繁殖变异的生物的挑战时，允许自身发生高频变异和进化，可能是最终极也是最有力的武器。
这一点，甚至都不需要是人类这么复杂的生物才能实现。比如，近年来非常火热的概念——基因编辑系统 CRISPR/cas9，被人类用来精准操纵人体和其他生物体的基因序列，但本质上，它其实是细菌抵抗入侵病毒的防御系统，而它背后的原理也是细菌自身高频的变异和进化。
没错，细菌在面对人体的时候，扮演的是那个能快速进化的入侵者，但相比繁殖变异更快的病毒，细菌的动作又显得太迟钝。于是，它也需要一套类似人类免疫系统的方法，用进化对抗进化。
简单来说，一枚病毒入侵细菌之后，如果细菌侥幸逃脱，它就可能会把病毒的基因序列切割成很短的片段，插入自己基因组上一个名叫CRISPR 的区域。你可以把这个区域看成是细菌对入侵病毒基因特征的记录数据库。
当同一种病毒再次入侵时，细菌里一个名叫 cas9 的蛋白质剪刀，就会在各种库存的 CRIPSR 序列的指导下，识别病毒的基因序列并把它剪成碎片，从而消灭病毒。
下节预告
从下一讲开始，我们进入课程的新模块，一起看看生命如何形成复杂系统，又进化出了什么新的复杂系统的运行规律。
我是王立铭，我们下一讲再见。
划重点
- 在微生物和宿主之间的对抗中，微生物因为更快的繁殖速度、更高的变异频率，似乎永远是占据上风的一方。
- 为了对抗微生物的力量，人体发展出了天然免疫系统，识别微生物的某些固有特征。这个方法有效，但还是会被微生物的进化所击败。
- 人体的终极武器是启动免疫细胞自身的高频变异和自然选择，让识别入侵微生物的抗体自行进化出来。想要对抗进化的巨大威力，可能只有依靠进化本身。