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乙肝功能性治愈的曙光：从Bepirovirsen到CBL137
我是尹烨。
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说到肝脏，就不得不提养肝路上的一个老对手——乙肝病毒。
《2024 年全球肝炎报告》发表的数字显示：2022 年，全球大约有2.54亿人感染了乙肝病毒（HBV），还有5000 万人感染了丙肝病毒（HCV）。这是什么概念？相当于全球每32 个人里，就有1 个人是乙肝病毒的携带者。
这些感染者中，有一半正处于人生的黄金阶段——30 到54 岁，他们是社会的中坚，家庭的支柱。但更不容忽视的是，18 岁以下的儿童和青少年，也占了感染人群的12%。这意味着，病毒侵蚀的阴影，甚至笼罩着我们的下一代。
数亿人的肝脏里潜藏着这个隐患，它可能悄无声息地潜伏多年，然后在某个时刻突然引爆，引发肝炎、肝硬化，甚至凶险的肝癌。
乙肝目前还没有治愈的办法，但是确实有两种新疗法，值得全球慢性乙肝患者和医学界都为之振奋。
Bepirovirsen
第一个：国际医药巨头葛兰素史克（GSK）在他们的财报中宣布，他们研发的全球首个、旨在实现乙肝功能性治愈的、反义寡核苷酸候选药物——GSK3228836（也叫Bepirovirsen），有望在今年正式上市。什么是功能性治愈？
简单说，就是虽然病毒可能还没被完全、彻底地从体内清除干净，但通过治疗，患者体内的病毒能被压制到极低水平，甚至检测不到关键病毒标志物，比如乙肝表面抗原HBsAg。肝脏炎症也能得到控制，疾病不再进展，患者无需再长期服药，生活质量接近健康人。
临床数据显示，这个新药能让大约30%的患者清除掉体内的关键乙肝病毒标志物。
说实话，乙肝病毒这家伙，它基因组很小，只有3200 个碱基，是目前已知基因组最小的DNA 病毒，它真是狡猾透顶，堪称潜伏大师。它能在肝细胞核里形成一种非常顽固的病毒库——叫做共价闭合环状DNA（cccDNA）。这个东西，极其稳定，很难被彻底清除。
目前对付乙肝的主要手段，一个是核苷（酸）类似物，比如大家可能听过的恩替卡韦、替诺福韦，它们能有效抑制病毒复制，但需要长期甚至终身服用，而且一旦停药，病毒很容易卷土重来，最关键的是，它们很难清除掉那个顽固的乙肝病毒的老巢（cccDNA）。
另一个是干扰素，它通过调节免疫系统来对抗病毒，疗程有限，但副作用比较大，效果也因人而异，同样难以清除cccDNA。
简单说，这两种主流疗法，都还无法实现我们梦寐以求的“根治”或广泛的“功能性治愈”。
正是在这种背景下，一类新型药物——小核酸药物，包括反义寡核苷酸ASO 和干扰RNA siRNA 等异军突起，成为了攻克乙肝功能性治愈难关的利刃。
它们的作用机制非常巧妙，就像精准的分子剪刀，能够靶向编辑乙肝病毒的RNA，阻止病毒蛋白的合成，从而抑制病毒复制，甚至有望降低或清除掉乙肝表面抗原（HBsAg）。
在这个激动人心的前沿领域，咱们中国科学家和药企也正在上演精彩的多线突破。比如，浩博医药的AHB-137、星耀坤泽的HT-101、瑞博生物的RBD1016、腾盛博药的BRII-835 等等，它们在临床试验中都已经展现出非常不错的潜力。
CBL137
除了葛兰素史克这个新药外，去年上半年，我还惊喜地看到《细胞》杂志上的一篇封面文章，揭示了一项可能具有革命性意义的发现。
原来，科学家们找到了一种小分子化合物——CBL137，它竟然能精准地切断乙肝病毒赖以生存的生命开关。
你可以把病毒基因组想象成一套精密的电路板，而这个开关就是电路板上的核心按钮。CBL137 的作用，就像给这个核心按钮安装了自毁程序，或者干脆把它物理拆除！
实验室的数据令人惊叹：这种小分子药物，展现出一种“四两拨千斤”的神奇力量，在极低浓度下，就能让乙肝病毒的清除率实现指数级的跃升！效率之高，效果之显著，远超许多现有的机制。
这项堪称科学盛宴的突破性研究背后，解决了一个困扰乙肝研究领域整整四十年的“薛定谔谜题”。
啥谜题呢？行外的人或许听说得少，不过对于长期在这个领域深耕，或专门从事有关研究的人，应该不会感到陌生，就是关于乙肝病毒中一个关键蛋白——HBx 蛋白（乙肝病毒X 蛋白）的悖论。
这个HBx 蛋白对于乙肝病毒建立和维持感染至关重要，可以说，没有它，病毒就玩不转。但诡异的是，病毒要合成这个HBx 蛋白，前提条件竟然是——它必须已经成功地感染了宿主细胞。
这就陷入了一个“先有鸡还是先有蛋”的死循环：病毒需要HBx 蛋白来感染细胞，但合成HBx 蛋白又需要感染已经发生。这个逻辑怪圈，让无数科学家绞尽脑汁、屡屡碰壁，仿佛病毒给自己设置了一个精妙的迷宫。
直到这次，由耶尔·大卫领衔的研究团队，另辟蹊径，从表观遗传学这个独特维度撕开了一个突破口。
他们的研究揭示了一个秘密：乙肝病毒竟然能“劫持”宿主细胞的组蛋白。组蛋白是细胞核内用来缠绕、包装DNA 的核心蛋白质，就像线轴一样，对基因的表达调控起着决定性作用。
乙肝病毒把宿主的组蛋白“偷”过来，在宿主细胞的染色质工厂里，偷偷地给自己建造了一个微型的、病毒专属的“染色体”结构，来生产HBx 蛋白。
为了破坏这个染色体结构，研究人员测试了多种化合物，但都不成功。然而，当测试到第五种化合物——也就是CBL137 时，奇迹出现了。这种原本设计用于抗癌的小分子，竟然能够精确地破坏掉病毒利用宿主组蛋白搭建起来的那个特殊的三维染色质结构，让这个非法的“微型染色体”瞬间崩塌。
结果就是，HBx 蛋白的合成被釜底抽薪，立刻戛然而止。病毒失去了它的核心指挥官，整个复制和生存机制随之崩溃。
这不禁让人想起著名物理学家薛定谔在他的著作《生命是什么》中提出的那个深刻洞见：生命的奥秘，很可能就隐藏在那些具有特定结构的“非周期性晶体”，也就是DNA、染色质等之中。乙肝病毒正是巧妙地利用了宿主染色质的“非周期性”结构特性，而CBL137 则精准地破坏了它。
也就是说，薛定谔提出，遗传物质是一串不重复的代码，能承载海量信息。病毒入侵后，“偷”来我们细胞的组蛋白，和自己的DNA 缠在一起，在细胞核里偷偷盖了一个专属的微型房子。而CBL137 把房子的关键开关给破坏了。
站在这个堪称历史性的节点上回望，人类与病原体的战争，走过了一条漫长的演化之路。从巴斯德时代的疫苗革命，通过激发主动免疫来预防疾病；到今天的表观遗传破译，在分子层面直接干预病毒的基因调控机制，精准打击病毒的生存命脉——这场战争已经进入了更为精微、更为复杂的分子暗战新纪元。
总结来说，葛兰素史克的新药通过“切断补给线”来瓦解病毒防线。它直接攻击病毒的RNA，从源头阻止生产新病毒所需的各种原料蛋白。CBL137 则通过“拆除敌方指挥中心”来瓦解病毒防线。它破坏病毒的“微型染色体”（cccDNA 染色质），直接让病毒的指挥系统瘫痪。
如今，葛兰素史克等公司的反义寡核苷酸药物距离上市越来越近，CBL137 即将迈入动物实验的下一阶段，第一个真正意义上的乙肝功能性治愈案例或许已在未来清晰可见——这一次，离彻底告别乙肝，真的又近了一大步。
我是尹烨，我们下节课再见。
知识卡片
- 功能性治愈简单说，就是虽然病毒可能还没被完全、彻底地从体内清除干净，但通过治疗，患者体内的病毒能被压制到极低水平，甚至检测不到关键病毒标志物。
- 第一个真正意义上的乙肝功能性治愈案例或许已在未来清晰可见——这一次，离彻底告别乙肝，真的又近了一大步。