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从“不可成药”到生存期翻倍，癌王治疗大突破
我是尹烨！
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今天，我想和你聊一个沉重，但又充满新希望的话题——胰腺癌。在医学界，它有一个令人闻之色变的名号：“癌王”。这个称号的背后，是极高的恶性程度和极低的生存率。它并不是最普遍的癌症，但却是最致命的癌症之一。
胰腺癌的发病率在全球范围内都呈上升趋势。在中国，国家癌症中心发布的最新数据显示，2022 年我国胰腺癌发病数在各疾病中排在第十位，为11.87 万人，死亡数则排在第六位，为10.63 万人，这意味着绝大多数确诊的患者最终未能战胜病魔。
5 年生存率仅约9%，是所有常见实体肿瘤中预后最差的。超80%患者确诊时已到晚期，错失手术根治机会。
为什么会这样凶险呢？原因很多，比如它位置隐蔽，早期症状非常不典型，可能只是些消化不良、腰背隐痛，很容易被忽视，等到出现黄疸、剧烈腹痛、消瘦时，往往已是晚期，失去了手术机会。
更关键的是，胰腺癌细胞本身极为狡猾和顽固，对传统的化疗、放疗，乃至在其他癌种中大放异彩的免疫疗法，都表现出惊人的抵抗能力。
在过去的十到十五年里，晚期胰腺癌的治疗虽然也有进步，但步伐缓慢而艰难。对于身体状况比较好的患者，临床上会采用一些强力的联合化疗方案，比如FOLFIRINOX 方案，或者吉西他滨联合白蛋白紫杉醇。
这些方案的名字听起来复杂，它们本质上是通过不同机理的化学药物组合，试图更猛烈地攻击癌细胞。确实，它们比过去的单药化疗更能延长一些患者的生存时间，可能是几个月，甚至更长一点。
但代价也是巨大的。强烈的恶心、呕吐、腹泻，骨髓抑制导致的白细胞、血小板严重下降，极度的疲劳感……这些副作用让很多患者和家庭在治疗过程中备受煎熬。而且，即便有效，肿瘤也往往会在一段时间后再度进展。因此，医学界一直苦苦研究，希望能对胰腺癌进行更精准、更有效的打击。
40 年始终打不中
科学家们其实早就注意到了应该精准打击的对象是谁，只是无从下手。超过90%的胰腺癌都存在一个名为KRAS 的基因突变。你可以把KRAS基因想象成控制细胞生长的一把钥匙，正常情况下，它被严格管控，只在需要时短暂地打开生长信号。
但在胰腺癌细胞里，这把钥匙的锁孔发生了微小的改变，导致它被卡在了永久开启的状态，于是细胞便不受控制地疯狂增殖。KRAS 突变，是驱动胰腺癌发生发展的核心发动机。既然找到了发动机，那造一个药去关掉它不就行了？比如肺癌里的EGFR 突变就有对应的靶向药，效果很好。
但KRAS 不一样。几十年来，全世界都知道这个靶点至关重要，但就是造不出药。因为KRAS 蛋白的表面太光滑了，没有一个小分子药物能稳稳地附着上去，在业内被称为“不可成药”。这成了肿瘤药研发领域最著名的难题之一。
转机出现在对KRAS 一种特定突变——G12C 的攻克上。几年前，针对非小细胞肺癌中常见的KRAS G12C 突变，全球首款KRAS 靶向药获批，这被誉为是打破了“不可成药”魔咒的里程碑。
但问题来了，在胰腺癌这里，最常见的KRAS 突变亚型并不是G12C，而是G12D、G12V 等。G12C 抑制剂对于只占胰腺癌患者一小部分的G12C 突变者有效，但对于占绝大多数的其他突变类型，则无能为力。
这就好比我们终于造出了一把精密的钥匙，却发现绝大多数锁的锁芯型号对不上。
DARAXONRASIB
就在这种希望与遗憾交织的背景下，一家名为Revolution Medicines（革新医药）的美国生物技术公司，带着一个更大胆的想法走到了舞台中央。他们的思路非常巧妙：
既然针对不同的突变亚型研发不同的钥匙如此困难，我们能不能发明一种万能扳手，去直接掰动那把被卡住的钥匙本身，不管它是什么具体型号？
这个万能扳手还真找到了，就是Daraxonrasib（研发代号RMC-6236）。它作用的不是KRAS 蛋白的静态结构，而是KRAS 被激活后的“开启状态”。
更巧妙的是，这把扳手自己并不直接去抓KRAS，而是先邀请一位细胞内常见的“伙伴蛋白”亲环蛋白A 结合，形成一个复合体，这个复合体像一块具有超强粘性的分子胶或者一个特制的夹子，再去牢牢地包裹住处于激活状态的KRAS 蛋白，无论它是G12D、G12V 还是其他类型，
从而强行关闭下游的生长信号通路。这种策略被称为“三复合物抑制剂”或“分子胶水”。正因为这种独特的作用机理，这种药具备了“泛RAS 抑制”的潜力，能够同时对付多种KRAS 突变，甚至对RAS家族其他蛋白也有作用。这恰恰击中了胰腺癌突变类型多样的要害。
科学构想还需要临床数据的验证。
Daraxonrasib 关键的III 期临床试验（名为RASolute 302），针对的是已经接受过化疗、病情仍在进展的晚期胰腺癌患者。这部分患者的治疗选择非常有限，预后极差。
试验结果公布时，引起了全球肿瘤学界的震动：与继续接受标准化疗的对照组相比，使用Daraxonrasib 的患者中位总生存期从不足7 个月，延长到了超过13 个月，几乎翻了一倍，并且将死亡风险降低了60%。这个数字在胰腺癌二线治疗的历史上是前所未有的。
虽然它还不能治愈疾病，虽然部分患者也会出现如皮疹、腹泻等副作用，虽然未来也需要面对耐药性问题，但对于一个长期缺乏突破的领域来说，这无疑是黑暗中的一道强光。它第一次用确凿的证据表明，直接靶向胰腺癌的核心驱动力KRAS，能够为患者带来显著的生存获益。
基于这些亮眼的数据，美国FDA 已经授予这项研究突破性疗法认定，并启动了扩大使用计划，让更多患者在正式获批前能有机会用上。业内普遍预测，它有望在近期获批上市，从而彻底改写晚期胰腺癌的治疗指南。
国内跟进
目光转回国内，中国的创新药企也在积极跟进。例如，加科思药业等公司，也在开发针对KRAS G12C 等突变的口服抑制剂，并推进到了临床研究阶段。而像劲方医药等企业，则更早地将目光投向了胰腺癌中最常见的靶点KRAS G12D，研发的抑制剂也已进入临床。
这些布局，标志着中国生物医药研发正从快速跟跑，向部分领域并跑甚至探索原创引领迈进。
它们与Daraxonrasib 这样的全球创新，共同构成了一个多层次、覆盖不同突变亚型的攻击矩阵，目的都是为了给“癌王”套上更精准的枷锁。未来，我们或许会看到中国自主研发的KRAS 药物在全球舞台上崭露头角，为包括中国患者在内的全球病患提供新的选择。
当然，我们必须清醒地认识到，Daraxonrasib 的出现是一个伟大的进步，但远非终点。医学的进步总是这样，从一个突破走向下一个挑战。比如，如何将它与现有的化疗、放疗乃至未来的免疫疗法更好地组合，实现“1+1>2”的效果？如何克服或延迟耐药性的产生？它的长期安全性如何？
这些都需要更多、更深入的研究来回答。
此外，它的成功也再次验证了基础科学研究的极端重要性。从几十年前发现KRAS 基因与癌症的关系，到后来对其蛋白结构的解析，再到今天“分子胶水”这种巧妙策略的应用，无一不是建立在长期、扎实的基础研究积累之上。
这提醒我们，投资于今天看似无用的科学探索，可能正是在为明天拯救生命的奇迹之药埋下种子。
对于患者和家庭而言，新药带来了新的希望和选择，但也要在专业医生的指导下，理性看待，科学使用。每一款药物都有其适应的人群和潜在的副作用，个体化的治疗决策至关重要。
同时，我们也看到，从新药研发成功到真正让患者可及、可负担，中间还有很长的路要走，涉及监管审批、医保支付、临床可及性等多个环节。这需要产业界、政府、医疗机构和社会各界的共同努力。
美国已经允许Daraxonrasib 作为同情用药，也就是没批之前，如果晚期患者有需要，可以先用。
回望胰腺癌的治疗之路，从束手无策，到化疗的微弱曙光，再到今天靶向核心驱动力的历史性突破，我们正见证着一个艰难但坚定的攀登过程。Daraxonrasib 的故事，不仅仅是一个关于新药的故事，它更是一个关于人类如何运用智慧和坚持，去挑战一个又一个医学难题的故事。
它告诉我们，即使面对“癌王”这样的强敌，科学的创新之火也从未熄灭，并且正越燃越亮。
这条路依然漫长，但方向已经愈发清晰。让我们保持关注，保持信心，也向所有投身于这场艰难战役的科研人员和医务工作者致敬。
我是尹烨，我们下节课再见。
知识卡片
- Daraxonrasib 的出现第一次用确凿的证据表明，直接靶向胰腺癌的核心驱动力KRAS，能够为患者带来显著的生存获益。
- 中国的创新药企也在积极跟进，如开发针对KRAS G12C 等突变的口服抑制剂，并推进到了临床研究阶段。