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26 腺苷：靠呼吸治疗抑郁是可能的吗？
得到用户，你好。
欢迎来到《情绪觉知》课，我是王路。
今天来聊一个话题：抑郁症有没有可能通过呼吸来治疗？恐怕听到这里，你可能以为要聊什么古老的冥想呼吸法，以为要搞玄学。
实际上，要聊的是抗抑郁机制最新最前沿的研究，2025年11月发表在Nature上。没错，就是这个月。
而且是我们中国的科学家做的，是北京脑所的罗敏敏团队联合长春应化所王晓辉团队等多个实验室共同完成的。
两种疗法与腺苷的共同线索
这个研究发现了什么呢？发现了两种抗抑郁疗法，都跟腺苷有关。
一个是氯胺酮，我们之前提到过；
另一个叫电休克疗法（ECT），也就是把患者短暂麻醉之后，用强电流刺激大脑，诱发一次可控的癫痫，也就是全脑的同步放电。
这是两种截然不同的抗抑郁方法，一个通过吃药，一个通过电击，过去对它们的理解，主要都是着眼在提升脑源性神经营养因子（BDNF）的水平。
而这篇研究揭示了一个重要角色：腺苷。
腺苷是什么？我们之前讲睡眠的时候也说到了。腺苷是三磷酸腺苷（ATP）代谢好几次的产物，先代谢成二磷酸腺苷，再代谢成一磷酸腺苷，然后代谢成腺苷。
这个过程是动态的，腺苷生成后很快会被清理掉，又有新的腺苷不断生成，就好比浴缸的水龙头开着，泄水阀也开着。
人在清醒的时候，腺苷总体水平会不断地积累、升高，堆积多了，就会犯困。
睡一觉，尤其是在深度睡眠的时候，腺苷之类的代谢废物会被脑脊液冲走，早上起来又精神焕发了。
从新工具到必要性和充分性
这些，科学家一点都不陌生。只是，之前没有太多人去关注腺苷和情绪，尤其是和抗抑郁的关系。
罗敏敏在2013年听一场报告的时候，了解到氯胺酮的抗抑郁效果，然后就跟很多科学家一样，研究氯胺酮是怎样影响多巴胺、血清素、阿片类受体之类的，因为这些是最容易想到的。
但是，没有太多进展。人有时候需要跳出常规的思维模式，站在情绪的外部看情绪可能更容易有启发。
后来，他想到从炎症角度下手，研究氯胺酮和腺苷的关系。
但是有技术上的困难，腺苷代谢太快了，很难实时监测它在大脑里的动态变化。
再后来，北大的李毓龙团队开发出来一种工具，可以监测大脑的腺苷水平。罗敏敏团队就用上了。
实验一出来，数据非常漂亮。可见，新的视角结合新的工具，就容易带来新的发现。
其实，氯胺酮会引起腺苷水平升高，之前就有局部的证据，主要是在外周，大脑的证据不充分。
电休克疗法也会提升腺苷水平，这一点更好理解。
分开看的话，似乎都不算特别新鲜，为什么合在一起就成了非常漂亮的故事了呢？我想解释一下。
一方面，这篇文章定位了两个关键节点：内侧前额叶皮层（mPFC）和海马（HPC），尤其是内侧前额叶。
另一方面，文章第一次用遗传学方法证明了，两种腺苷受体，A1，A2A，才是氯胺酮和电休克抗抑郁的关键，既是必要条件，也是充分条件。
必要性和充分性一结合，中心机制就出来了。
那么，必要性是怎么发现的呢？
他们用一些基因敲除的小鼠，也就是天生缺乏那两种腺苷受体的小鼠，试试氯胺酮和电休克，发现两种方法抗抑郁的效果都完全没有了。
不过，氯胺酮的副作用还在，也就是“多动”。
这个细节也很有价值。这表示副作用和积极作用是可以分离的，它们走的不同的神经通路。
之前大家都知道氯胺酮、电休克抗抑郁，看起来好像是两种手段，没想到剥开外面的皮，共享一样的底层逻辑。
其实，也不是说之前大家就不知道它们的共同效果，就是都有望提升脑源性神经营养因子（BDNF），但那是更下游的事。
在那之前，中游阶段的关键角色，是腺苷通路，这是论文的核心发现。
当然，光研究必要性是不够的，他们还想试试充分性。
既然氯胺酮和电休克走同一条路，那么，用第三种方法走这条路行不行？第四种行不行？
他们直接往正常小鼠的内侧前额叶注射微量腺苷，照样抗抑郁。还通过激活星形胶质细胞释放腺苷，也抗抑郁。这样，充分性就被证明了。
代谢机制与间歇性低氧实验
氯胺酮是怎样导致腺苷升高的呢？传统的假设是，氯胺酮造成神经元兴奋，释放大量ATP，分解成腺苷。
这个研究发现，氯胺酮在1到3分钟内就可以引起腺苷上升，既然这么快上升，不可能是神经元兴奋导致的，而是线粒体能量受损导致的。
也就是说，氯胺酮是一种代谢调节剂。
发现这些之后，他们并没有着急交差。既然氯胺酮的抗抑郁作用和副作用可以分离，那我干嘛不自己把这个活儿给干了呢？
所以罗敏敏又找到王晓辉团队，改造一下氯胺酮，找出31种氯胺酮衍生物，其中有些效果比氯胺酮更好，副作用更低。
这还没完，既然氯胺酮是代谢调节剂，那我绕过氯胺酮直接影响代谢，是不是也能抗抑郁？
走这条腺苷信号通路最简单的方法是什么？呼吸。如果不用吃药、不用挨电击，仅仅通过呼吸就能治疗抑郁，岂不是太好了？
这是文章做的最后的尝试，“急性间歇性缺氧（aIH）”方案。
具体是这样的，让小鼠交替暴露在正常氧气和低氧环境里。
正常氧气，就是21%，低氧气，就是9%，先吸5分钟正常氧气，再吸5分钟低氧，轮流来5次。
每天50分钟，坚持3天，小鼠的抑郁明显好转。
然后还是老办法，把两种腺苷受体敲掉，再试，没效果了。
为什么缺氧会引起腺苷的上升呢？因为在氧气充足的情况下，线粒体会不断合成三磷酸腺苷。
在缺氧情况下，线粒体补充三磷酸腺苷的速度跟不上了，三磷酸腺苷少了，二磷酸腺苷和一磷酸腺苷开始堆积，大脑是不会让一磷酸腺苷过度堆积的，就会激活一种酶，把它拆成腺苷，腺苷就高了。
为什么不能自行憋气或照搬
那么，有人也许会想：我不用机器，自己控制呼吸，能不能让大脑里的腺苷增加，起到抗抑郁的效果呢？
完全不行。
因为我们如果短时间屏住呼吸，比方说，憋气30秒，虽然你觉得很憋了，但大脑的氧气含量暂时并没有下降，甚至反而有所上升，如果继续憋下去，氧气会有一个断崖式的下跌，非常危险。
也就是说，如果氧气不够，它不是慢慢不够的，而是一下子不够的，在一下子不够之前，大脑的氧气是正常供应的。
你之所以感觉越来越憋，是二氧化碳升高导致的，不是氧气减少导致的。
你肯定知道一氧化碳中毒，一氧化碳中毒的时候，人的感受是没有那么明显的。
所以为什么家里应该备个血氧仪？血氧一开始往下掉的时候，人不太能察觉，等能察觉的时候问题就严重了。
这也是为什么论文的实验用的是低氧，9%的氧气。
氧气少了什么增加了呢？肯定是氮气这种惰性气体，不会是二氧化碳。
有人说，我去高原，去拉萨，氧气稀薄，是不是可以提升腺苷水平抗抑郁呢？也不行。
实际上，高原地区反而比低海拔地区更容易抑郁，这些是有流行病学上的调查的。
至于具体机制，也许是慢性低氧更可能促进抑郁。所以治疗方案不会考虑慢性低氧，而是“急性间歇性缺氧”。
就像电脑出了问题可以尝试重启，但肯定不是一直在重启。
日常中有没有急性间歇性缺氧的例子呢？有。最典型的就是睡眠呼吸障碍。
睡觉的时候打鼾，憋住了，呼吸停止半天，憋醒了，重新呼吸，有了氧气，又睡过去了，循环往复。
这能不能被动地抗抑郁呢？不能。这反而会促进抑郁。
为什么？剂量的问题。这不是短期的代谢冲击，而是交感神经过度激活、慢性炎症，加上睡眠剥夺。
也许你听过一种疗法，叫“睡眠剥夺治疗抑郁”。
很多重度抑郁患者，熬了大半个通宵之后，第二天情绪会明显好转。这不奇怪。
但是，不可持续。人总不能天天不睡觉。短期的效果和长期的效果是不同的。
如果不能实时监控自己的血氧，以及吸入的氧气浓度、二氧化碳浓度，基本是不太可能用简单的方法来调整呼吸抗抑郁的。
也许你会想到佛教里的“安般念”，也就是观呼吸，那种方式有没有抗抑郁的效果？应该是有的。
但那种效果恐怕不是通过腺苷信号通路起作用，也不是短期见效，更有可能是通过重塑大脑的不同网络模式，在长期起效的。
从小鼠实验到临床的距离
回到论文中“急性间歇性缺氧”的方式，它能不能直接应用到临床上呢？暂时还不行。
一方面，实验只是对小鼠做的，从小鼠到人，中间差别大了。
而且，不同人之间，也有巨大的个体差异。低氧情况下，有人可能血氧正常，有人血氧猛掉；如果有肺功能、心血管问题，可能更危险。
不同人需要的剂量差别很大，精细控制是个问题。
另一方面，也许短期缓解了抑郁，但是长期呢？短期效果和长期效果一致吗？
这个研究非常漂亮，但是漂亮同时也是局限，因为信号太干净了，在现实中落地，那是有很多噪声的，是要拖泥带水的，“急性间歇性缺氧”，肯定也会影响到一氧化氮通路、炎症、甚至脑肠轴，这些都是需要仔细评估的。
不过，随着理解更深、认识更细，找到更好的可行办法，基本上就是时间问题了。
总结
最后，总结一下这一讲的内容：
- 最新研究发现，氯胺酮和电休克疗法抗抑郁，都是通过腺苷信号通路起作用的。
- 氯胺酮抗抑郁的积极作用和副作用是可以分离的。
- 将来有望通过“急性间歇性缺氧”的方式来治疗抑郁，目前还正在探索中。
以上就是这一讲的全部内容。
我是王路，我们下一讲再见。