答读者问34｜分子式相同的药物，药效一定相同吗？

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我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

又到了我们每周五的问答时间，感谢所有同学在课程底下的留言，我们一起分享同学们提出的一些问题，希望你能从中有所收获。

读者提问

许晓萌

如果要化学合成一种药物x，合成的方式有很多种，但最终的分子式是没有区别的，那这些化学药的药效是一致的吗？比如顺序abc可以合成x，顺序cab也可以合成x，那么这两个x的效果是一样的吗？

这是一个看似简单，但非常重要的问题。

说它简单，是因为根据高中化学知识，对这个问题的简单回答就是——不一样。说它重要，是因为在人类历史上因为这个问题引发过严重的悲剧。今天我们就专门来详细讲讲这个问题。

分子式与空间结构

首先，不管合成的步骤是什么，只要合成出来的物质从成分到结构都是一样的，那它们的化学性质自然也是一致的。

比如，两个氢分子、一个氧分子经过燃烧可以生成两个水分子，而一个二氧化碳分子和两个碳酸氢钠分子，可以生成一个碳酸氢钠分子和一个水分子。虽然这两个化学反应的过程完全不一样，但都可以生成水分子。

但是请注意，我刚才说的是“如果从成分到结构都一样的话”。水分子的结构非常简单，表示水分子的化学式只能形成一种空间结构。

但是对于比较复杂的分子来说，哪怕是分子式相同，也有可能存在不同的结构，这就是所谓的“同分异构体”。也就是说，物质的分子式相同，但是结构不同，它们的性质也就不一样。

比如，正戊烷、异戊烷和新戊烷就是三种同分异构体。它们虽然化学式一致，但是结构不同，性质也不同，是完全不同的三种物质。关于这个话题内容很多，异构的类型又可以分为碳链异构、位置异构、顺反异构、对映异构，等等。

对映异构与手性

其中特别值得一提的是对映异构。对映异构的分子结构是互为镜像的，就像是人的左右手一样，怎么看都一模一样，但是空间构型并不一样，不管怎么旋转和调整位置，这两个分子的结构也不可能重叠。对于这样的异构体来说，虽然它们的分子式一模一样，但化学性质不一样。

对映异构这个概念在药理学中非常重要，因为很多药物的分子都具有这种对映异构的性质，这被称为“手性”。

而在一对对映异构的药物分子里，往往是只有其中一个具备药效，而另外一个没有药效，甚至可能有严重的副作用。所以在生产药物的时候，如果对药物分子的对映异构没有足够的重视，就有可能使得药物中含有大量没有药效、甚至有毒性的成分。

反应停事件的根源

接下来，我给你分享一个真实的案例，这是医学历史上著名的“反应停事件”。

我们不妨开一下上帝视角，先说一下这场巨大悲剧的根源。所谓的“反应停”，药品名叫“沙利度胺”（Thalidomide）。这种药的分子就是一种手性药物，存在一对对映异构体。

其中的R-对映体可以起到良好的镇静作用，能缓解孕妇的妊娠反应；而S-异构体则会引起胎儿畸形，如果孕妇吃了这种成分，胎儿会出现短肢畸形，也就是手脚比正常人的都短，甚至根本长不出手脚。

除此以外，胎儿还可能存在头面部、肠道和生殖器的畸形，有些新生儿没有耳朵，或者没有肛门。因为这种畸形给人的视觉冲击力过于强烈，让人想起了海豹，所以这种因为沙利度胺引起的畸形也被称为“海豹肢畸形”。

在这个案例里，分子式完全相同但是空间结构不同的两种成分，一种是药物，而另一种是毒药。在生产药物的过程中，想要把毒药剔除、只留下有用的药物难度很高。而药厂最初根本没有意识到这一点。不仅如此，沙利度胺这种药物从最初的研发到推广，都存在着严重的问题。

从研发到上市

1953年，瑞士的汽巴化学公司合成了沙利度胺，但在动物试验阶段没有看到明显的药效，于是很快就放弃了这个项目。而联邦德国的格兰泰制药厂（Chemie Grünenthal）继续对它进行了研究，并在大鼠、小鼠、兔子和豚鼠等多种动物身上进行了试验，结果依然是没发现有什么效果。

此时，格兰泰制药厂做出了一个非常危险的选择：在没有动物试验的情况下，他们把这种药物直接分发给了医生，并建议医生给病人试一试，然后打算根据病人的实际反馈来证明这种药物的效果。

制药厂也对药效没有清晰的认识，他们只能非常含糊地告诉医生，这种药在治疗癫痫时可能会有用。而医生则盲目地把药给了患者，并反馈说，这种药物有点安眠药的效果，吃了以后能让人入睡。

这个结果让格兰泰制药厂大喜过望。因为药厂的化学家知道，沙利度胺的结构和巴比妥类的镇静药物很像，所以有可能成为一种新的安眠药。

这个药厂本来就打算让它成为比巴比妥类药物更安全的安眠药。然后他们又做了一些不够严格的试验，说小鼠吃了沙利度胺之后，活动量比以前小了一点，也许这种药物真的有效。

然后，这种没有经过严格检验的、药效并不清楚的产品就被当成了药物。格兰泰制药厂按照之前的思路，制定了一种销售策略：先把药物推荐给医生，然后根据医生发现的药效来调整销售策略。简单地说，你觉得它有什么效果，我就按什么效果宣传。

就这样，沙利度胺以“反应停”这个商品名在1957年10月上市了，而且是非处方药。病人不需要医生开处方，就可以自己在药房购买。

公司还花大钱做广告，发出了五万份传单，而且直接给25万名医生提供了宣传材料。在这些宣传材料里甚至列举了一个病例，是说一个孩子意外服用了过量的沙利度胺，但是没有引起任何问题。格兰泰制药厂把安全性当成了这种药物的卖点。

早期警讯与宣传

你可能预料到悲剧要开始了，然而事实上悲剧早就已经发生。在1956年，格兰泰制药厂的一名工作人员拿了一些样品带回家，给自己怀孕的妻子吃，结果妻子生下了一个没有耳朵的孩子。是的，在沙利度胺上市之前，就已经出现了导致新生儿畸形的案例，只是没有引起任何人的警觉。

之后，有些医生说反应停能缓解呕吐。于是在上市10个月之后，格兰泰制药厂宣布了反应停的药效——能抑制晨吐，特别适合孕妇和哺乳期的妈妈服用。

当时的医学界已经发现了胎盘屏障，也就是胎盘结构能把母亲和孩子的循环系统完全分开。但当时对胎盘屏障的理解有限，医学界没有充分意识到某些小分子药物能穿过胎盘并对胎儿产生影响。

所以，当时的医学界完全不觉得孕妇吃反应停会对胎儿造成什么影响。反应停就这样被顺利地送到了无数孕妇的手里。

之后，反应停销售量暴涨，也带来了无数的财富和大量的投诉。格兰泰制药厂的胆子也越来越大，在1960年的促销活动里它们甚至表示，这种非处方药是没有毒性的，给婴儿吃也完全没有问题。

异常病例与召回

然而事实绝非如此，在反应停上市之前，德国大约10万个新生儿才会出现一个短肢畸形。但在此之后，大约每500个新生儿就会有一个短肢畸形。

这种情况引起了儿科医生的重视，一名德国医生向格兰泰制药厂多次提醒了这种异常情况。而制药厂的反应也相当迅速，他们请了侦探跟踪这位医生，并请律师起诉他。

这名医生一气之下，把短肢畸形的病例提交给了世界儿科医生大会，提醒同行重视。没过多长时间，这个消息引起了媒体的关注，并成为了轰动全球的新闻。最终，1961年11月27日，在销售了四年之后，格兰泰制药厂发声明，宣布召回市场上的反应停。

悲剧的后果与持续影响

那么，反应停事件造成的后果有多严重呢？

在世界范围内，反应停造成的畸形超过一万例，其中有超过五千人死亡。这场悲剧影响了全世界，英国、西班牙、德国、加拿大、澳大利亚和新西兰等国都出现了大量的海豹肢畸形。

而在美国，食品药品管理局有一位审查员弗朗西斯·凯尔西（Frances Oldham Kelsey，1914-2015），坚持拒绝批准反应停上市，挽救了无数的家庭。

但即使是这样，制药厂也已经在美国分发了大量药片。根据美国食品药品管理局掌握的情况，有一万九千多人吃过反应停，其中有600多名孕妇，这也造成了大约40例严重的不良反应。

而且，反应停造成的影响一直持续到了21世纪。直到今天，依然有不少当年的畸形儿还活着，比如残奥会冠军、加拿大游泳运动员乔西·莱克（Josée Lake，1963-），再比如英国演员马特·弗雷泽(Mat Fraser，1962-)，等等。反应停事件已经平息了，但是伤害依然持续存在。

纵观20世纪，在因为药物毒性引起的安全问题中，反应停丑闻毫无疑问是最严重的事件之一。在此之后，很多国家的药品管理制度变得严格了起来。

回到药效问题

最后，回到许晓萌同学的问题，分子式相同的药物，药效会一样吗？答案是，即使有些物质的分子式相同，但有可能空间结构不同，它们的药效也就很可能因此而不同。甚至可能其中一种是药物，而另一种具有严重的毒性。这样的案例在历史上造成过悲剧，我们应当警惕。

好了，本周的问题就回答到这里，我们下周再见！