224｜毒药：毒药能治病吗？

只要使用方式合理，毒药也可能成为良药。

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药物的作用相当复杂，因此必须合理使用才能达到正确的治疗效果。特别是剂量需要进行严格控制，毕竟很多药物如果过量使用就是毒药。

当然，有些东西本来是被当作毒药使用，但医学家发现，如果对这些毒药的原理正确理解，它们也有可能变成治疗疾病的药物。今天我们就讲两个把毒药变成药物的故事。

华法林与牛羊出血

第一个是常用药物华法林。

在二十世纪二十年代，美国和加拿大的农民发现，自己养的牛羊出现了一种怪病，这些牲口莫名其妙地发生内出血并死亡。农民们通过观察发现，怪病的根源是牧场里的草，牲口只要吃了当地一种三叶草晒成的干草，就很容易得病、死亡。

死牛、牛血与发霉干草

但是他们没有能力发现真正的病因，只能向科学家求助。1933年冬天，有个农民把一头死牛、一桶无法凝固的牛血和大约45公斤干草装上卡车，直奔300多公里以外的威斯康星大学，并找到了生物化学系的卡尔·林克教授，希望他能找到答案。

这个问题看似简单，毕竟连农民都发现问题跟草有关系，但还是让林克教授的团队花费了六年时间。

原来，这种三叶草里含有一种叫“香豆素(coumarin)”的物质，在潮湿的环境里，晒干堆积起来的干草很容易发霉，在发霉的过程里，香豆素会被氧化成为“双香豆素（dicoumarol）”，而双香豆素会降低血液凝固能力，这就是导致疾病的原因。

从双香豆素到耗子药

牛羊出血的问题解决了，但双香豆素总不能白发现，得给它一个合理的用途。从药效看，它分明就是一种毒药，所以林克教授决定继续合成双香豆素的衍生物，制造起效更快的毒药，然后当耗子药卖。

1948年，林克教授研发的双香豆素类耗子药上市销售了，因为研究资金来自威斯康星校友研究基金会，而这个基金会缩写是WARF，为了表示感谢，这款耗子药被命名为华法林，拼写是Warfarin。

维生素K抢救的启发

恰好在这个时期，研究心脏病的医生们发现，随着对冠心病的深入了解，双香豆素这类抗凝药应该可以用来治疗冠心病。但怎么保证安全性呢？

三年之后的一件事给医生们打开了新思路。1951年，一个美国人吃了大量的华法林自杀，但是被人及时送到了医院里。

医生想到维生素K能帮助凝血，所以给他大量补充维生素K。经过这样的治疗以后，这位患者不但被救活了，而且完全恢复健康。

这本来是个意外，但医生却想到，吃这么大剂量的华法林还能顺利抢救回来，说明华法林安全啊。既然如此，把耗子药给冠心病病人吃似乎也未尝不可。就这样，医生们抱着非常谨慎的态度对华法林进行了临床试验。

抗凝药上市与总统用药

1954年，华法林摇身一变，从耗子药变成了治疗心脏病的抗凝药，并重新上市销售，连名字都没换。这件事医生比较容易接受，但是患者对于让自己吃耗子药这件事确实缺少心理准备，纷纷表示不想吃。

虽然药效明确但患者不接受，医生们解决不了这个问题，但就在华法林重新上市后一年，美国总统亲自出手了。

当时在任的艾森豪威尔总统突发心梗，医生用华法林对他进行治疗，并收到了良好的治疗效果。

这下其他心脏病患者表示，耗子药不能吃，但总统吃的药怎么也得享受一下。就这样，华法林一下成为了明星药物，也成为了第一种被临床应用的抗凝药物。

维生素K与抗凝机制

不过，为什么华法林这样的双香豆素类药物可以抗凝呢？为什么维生素K可以对抗华法林的药效呢？直到1978年，华法林的抗凝机制才终于被发现。

原来，在肝脏合成凝血因子的过程里，维生素K起到了重要的辅助作用，但是它并不是一次性消耗品，而是可以回收再利用，所以人体中只需要很少的维生素K就够用，而维生素K缺乏就会导致凝血因子不足，进而引发出血症状。

双香豆素虽然不会直接破坏维生素K，但是会抑制维生素K的回收再利用，自然也会引起出血症状。

请注意这个过程，双香豆素对已经生成的凝血因子没影响，只是影响制造新的凝血因子，所以它起效也慢，通常需要几天的时间才会引起症状。

真相大白了，农场里的三叶草发霉会导致香豆素变成双香豆素，而双香豆素是一种抗凝药，所以导致了牛羊内出血并死亡。而维生素K能对抗华法林这种双香豆素类药物，所以那个自杀的美国人才能被顺利救活。

就这样，华法林从耗子药变成了重要的抗凝药物，直到今天依然是心内科医生的常用药。

筒箭毒与猎人食物

接下来，我们认识一下筒箭毒碱。

考古学告诉我们，人类很早就会在兵器上抹毒药，从而增加它们的杀伤力。不过，按照常理去想，这种办法肯定是用在战场上，而不会是打猎上。因为如果猎物是被毒死的，只怕吃进肚子也不太安全。

但大航海时代，欧洲殖民者来到中南美洲后惊奇地发现，当地的猎人居然在打猎的时候用毒。由于他们平时把毒药保存在竹筒里，需要用的时候才抹在箭尖上，所以这种毒药被命名为“筒箭毒”。 那这些猎人吃了筒箭毒毒死的猎物，为什么没事呢？

这让欧洲人百思不得其解，从那时起就对筒箭毒非常好奇。但原住民极度重视这种毒药，配方严格保密、绝不外传。所以在此以后，欧洲人用了大约200年才对筒箭毒有了初步了解。

人工呼吸揭示作用部位

1825年，一位英国科学家在一头驴身上做了个实验，这头驴虽然中了筒箭毒，但在使用气管切开术，并用风箱进行人工呼吸以后，这头驴被成功救活了。之后，其他科学家进一步研究发现，原来筒箭毒可以让肌肉麻痹。动物控制呼吸的肌肉不工作了，自然会窒息而死。

干扰乙酰胆碱受体

那么，筒箭毒发挥作用的原理是什么呢？

1857年，我们之前讲过的法国生理学家克劳德·贝尔纳指出，筒箭毒会在神经细胞和肌肉相连的地方破坏神经信号传导，所以肌肉就会失去指挥，既不受控制也不工作。这个说法是正确的，但还是没有说清楚原理。

而真正把原理讲清楚的是诺奖得主戴尔。我们在219讲里提到过他，他发现，在神经信号传递过程中，乙酰胆碱这种物质至关重要，他也因此获得了1936年的诺贝尔医学奖。

正是戴尔提取出了筒箭毒的有效成分筒箭毒碱，然后还发现了它的化学结构。

更重要的是，戴尔发现筒箭毒碱起效的原理就是干扰乙酰胆碱。乙酰胆碱发挥作用需要和相应的受体相结合，但筒箭毒碱会和它抢夺这些受体，这样就会影响乙酰胆碱发挥作用。

而且，筒箭毒碱只能经过血液发挥作用，消化系统是几乎不会吸收的，能进入血液的也极微量，不会造成什么危害。所以，筒箭毒可以作为打猎用的毒药。

箭毒进入外科手术

在不知道毒药起效原理的时候，人们肯定不敢乱用。可一旦知道，就总有些医生忍不住思考，这种东西能不能当药物用呢？

1942年，一位名叫帕斯夸·斯坎尼（Pascual Scannone）的委内瑞拉麻醉师详细研究了箭毒，然后有了一个大胆的想法，当自己给病人进行气管插管时，经常因为病人的肌肉紧张而很难操作。

对这种情况，箭毒岂不是正好有用？就这样，斯坎尼成为了第一个使用箭毒的医生。

从此以后，筒箭毒碱及其衍生物，以及各种肌松药被广泛应用在了外科手术领域。比如消化道手术，就算对病人进行了全麻，但病人的肠道仍然在不停地蠕动，手术操作自然不方便，但有了肌松药，这个问题就解决了。

在今天的外科手术中，如果外科医生发现平滑肌蠕动过快，就会提醒麻醉师调节肌松药的剂量。可以说，肌松药已经成为全麻手术必不可少的药物。

肌松药的使用条件

需要注意的是，箭毒会引起呼吸肌松弛、麻痹，进而危及生命，只有在进行气管插管、人工通气的情况下，才能使用筒箭毒碱等肌松药。

但是肌松药毕竟药效强劲，哪怕是在使用先进生命维持设备的情况下，也依然存在各种风险。麻醉师一直期待有一种药物能对抗肌松药，从而让病人手术过程更安全，术后恢复更快。

舒更葡糖钠与审批曲折

这个问题直到我们生活的二十一世纪，才终于得到解决。一种叫舒更葡糖钠的药物问世了，它可以快速逆转手术中肌松药的作用。不过它被批准上市的过程一波三折。

2007年，发明这种新药的欧洲药厂准备向欧盟的监管机构提交申请，但就在这个时候，它被美国一家跨国药企收购了。

在2008年，舒更葡糖钠被欧盟批准，但被美国FDA拒绝了，因为这种药物的分子结构相当新颖，FDA没见过，要求药厂补充安全性数据。

本来这并不难，可是在2009年这家跨国药企又被另一家规模更大的制药集团收购了，负责这个项目的团队解散，新药上市变得希望渺茫。

幸亏还有少数人坚持了下来，这种效果良好的新药才在2015年得到FDA批准。

有了舒更葡糖钠保驾护航，肌松药这类源自毒药的药物变得更加安全了。对于今天的手术患者来说，这是一个天大的好消息。

总结

今天我们一起了解了两类著名的、来自毒药的药物。第一种是双香豆素类药物，它们有强烈的抗凝作用，曾被当作耗子药使用，但今天是治疗冠心病等疾病的常用药物。第二类则是以筒箭毒碱为代表的肌松药，它们来自美洲原住民使用的毒药，但今天在全麻手术里得到了广泛应用。

思考题

你还知道哪些原本是毒药的药物呢？欢迎你在评论区留言，把知识分享给我。

好啦，今天的内容就到这里，明天见！