222｜青霉素：哪种药物开启了抗生素的时代？

发现青霉素不仅仅是一次偶然事件，它的背后有一个精彩的故事。

我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

二战结束的1945年，英国医学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881-1955）获得了诺贝尔医学奖，他发现的青霉素在二战期间被大规模用于创伤感染的治疗，大大提高了受伤士兵的存活率，为世界反法西斯事业的胜利发挥了重要作用。

不止如此，青霉素对于医学更是重要的转折点。作为第一种被广泛应用的抗菌素，青霉素开启了治疗领域的新时代，并极大地延长了全人类的平均寿命。

关于发现青霉素，有一个广为流传的故事。弗莱明忘了刷培养皿，结果发现培养皿里有青霉菌生长，并在其中提取出了青霉素。这个故事充满了偶然性，也让弗莱明的事故充满传奇。但是，真实的故事远比这要复杂。今天我们就来说说关于青霉素的精彩故事。

偶然发现背后的准备

弗莱明发现青霉素确实有偶然性，但也有必然性，不是每个科学家都能在忘刷的培养皿里做出如此重大的发现。事实上，在弗莱明之前，在巴斯德研究所工作的比利时微生物学家安德利·格拉蒂（André Gratia）已经发现，青霉菌能消灭金黄色葡萄球菌，但他只做了简单记录，并没有研究。

可见，偶发事件只是契机，弗莱明一定和其他人有所不同，这就要说到他为什么关注细菌感染问题。

弗莱明出生在苏格兰，他从小就聪明，上学时觉得课程过于简单，于是两周时间连跳四级。之后他来到伦敦学医，并成为著名细菌学家莱特爵士（Sir Almroth Wright）的助手。

一战伤员与抗菌研究

在一战期间，弗莱明作为军医在前线治疗了大批伤员，他发现很多伤员都存在严重的细菌感染。当时主流的治疗方法是用石炭酸、双氧水对伤口消毒，然后用浸透石炭酸的绷带包扎。

而弗莱明发现这样做治疗效果并不理想，因为很多伤员的伤口很深，所以他提出先进行外科手术清除伤口周围的坏死组织，然后再用生理盐水冲洗，这样可以更好地控制感染。他的这个建议受到了莱特爵士的支持并进行推广，从而降低了士兵的病死率。

而且弗莱明还对士兵的军装进行了检测，发现军装上存在各种致病菌。一战结束之后，弗莱明回到英国，立志要找到能对抗细菌的药物。

溶菌酶的发现

在三年之后的1921年，他有了重要的发现。当时弗莱明感冒了，他的鼻涕意外滴落在了培养皿里，而里面有葡萄球菌。这虽然是个实验事故，但是弗莱明决定顺便看看鼻涕会造成什么后果，结果他发现葡萄球菌被溶解了。根据这个现象，弗莱明进一步发现人体可以自己分泌抗菌成分，也就是溶菌酶。

这次事件，构成了弗莱明发现青霉素的重要基础。

一九二八年的培养皿

接下来我们来看看弗莱明那个著名的偶然事件。

1928年7月，弗莱明在几十个培养皿里接种了金黄色葡萄球菌，简称金葡菌，然后就去陪家人度了一个月假。恰好这段时间伦敦气温下降，适合青霉菌生长。

等弗莱明回来以后准备清洗培养皿，恰好一个同事从他身边经过，弗莱明顺手拿起一个培养皿让同事看，恰好这个培养皿里生长了一小团青霉菌，恰好被弗莱明看到了。

其实发霉是很常见的，相信你也见过。弗莱明本人也说，如果不是以前有研究溶菌酶的经验，他可能和其他人一样忽略掉这个现象。

但他仔细观察了一下后发现，在青霉菌的周围居然没有金葡菌生长。于是弗莱明把培养皿放到显微镜下观察了一番，发现金葡菌真的死了。也就是说，这些霉菌不只是阻止金葡菌生长，更是把周围的金葡菌通通消灭掉了。

提取液与青霉素命名

于是弗莱明制造了一些青霉菌的提取液，把这种液体滴落在金葡菌菌落中，金葡菌很快就死亡了。接下来弗莱明对提取液进行了稀释，发现它在浓度极低的情况下依然有强大的杀菌力。

而且这种提取液不止能消灭金葡菌，对大多数的革兰氏阳性菌都有效果。弗莱明经过深思熟虑之后，将青霉菌分泌的物质命名为青霉素（penicillin），音译就是盘尼西林。

未受重视与提纯障碍

1929年2月，弗莱明在一次学术活动里宣读了关于青霉素的论文，那学术界对他的伟大发现有什么看法呢？答案是没有看法。弗莱明相当不善于言辞，表达能力太差，以至于当时的听众根本没意识到这场演讲有多重要。

接下来弗莱明又在一份学术期刊上发表了正式论文，但还是没有得到医学界的重视。因为弗莱明的发现还不够完善。他虽然发现了青霉素的存在，但青霉素提纯的这个环节始终没有成功，他使用的依然是青霉菌的提取液，而不是真正的青霉素。

如果不能提纯，自然无法批量生产，更不可能在临床广泛应用。最终，弗莱明放弃了对青霉素的进一步研究。

弗洛里与钱恩接续研究

那么青霉素如何经过提纯、量产并成为大规模使用的抗菌素呢？要感谢药理学家霍华德·弗洛里（Howard Walter Florey,1898-1968）。

弗洛里出生在澳大利亚，在澳大利亚阿德莱德大学医学院以第一名的成绩毕业，并进入牛津大学深造。之后他在美国好几家优秀的医学院进修后回到牛津。作为一名药理学家，弗洛里也希望找到有效的抗菌药物，在助手钱恩（Ernst Boris Chain，1906-1979）的帮助下，弗洛里开始了这项工作。

1938年，也就是弗莱明发表论文的九年之后，弗洛里和钱恩看到了弗莱明的论文，并意识到了它的价值，他们决定专心研究青霉素。

但此时的英国已经受到了来自纳粹德国的战争压力，没钱资助科学研究。弗洛里只能向美国的洛克菲勒基金会提出资金申请。基金会慷慨地批准了每年5000美元的经费，持续五年。

提纯与稳定保存

有了钱后，弗洛里大量培养青霉菌，然后发现青霉菌的菌落会产生含有大量青霉素的黄色粉末。用吸管把这些粉末收集起来，不但得到了青霉素，还能促进菌落的生长。

但是这样收集到的青霉素在常温下不稳定，很难保存。于是弗洛里利用丰富的化学知识经过反复试验，最终用低温干燥的方法制造出了浓度高、性质稳定的青霉素。

在使用小白鼠进行动物实验验证了青霉素的效果之后，他们于1940年在著名的学术期刊《柳叶刀》上发表了一篇论文，很快就引起了弗莱明的注意。这一年9月2号，弗莱明专程来到牛津大学拜访了弗洛里。

在两个小时的愉快交谈之后，弗莱明表示，这是他今生最为欣慰的一天。

战火中的人体试验准备

但现在青霉素还没有进行人体试验，至少要准备1~2克青霉素才能完成这项工作。

此时第二次世界大战战况激烈，伦敦也受到了轰炸，岌岌可危的伦敦缺少基本的研究条件。

弗洛里甚至做了最坏的准备，如果德军入侵，他们会把所有和青霉素相关的资料销毁，把青霉菌的孢子涂在弗洛里和助手的衣服里子上，以便日后继续研究。

幸运的是英国本土没有遭到入侵。弗洛里和他的团队想尽了一切办法收集容器，用来培养青霉菌，甚至要骑着自行车到处去捡瓶瓶罐罐。研究条件之恶劣可见一斑。到1941年初，他们才终于得到了足够的青霉素，进行临床试验。

临床试验与产量不足

1941年1月27日，他们在一位癌症晚期患者的身上进行了实验，当然是在向患者充分告知的前提下进行的。虽然没有严重的副作用，但这位患者还是出现了发热、寒战。弗洛里推测这是因为青霉素的纯度不够，他们立刻改进了提纯方法，解决了这个问题。

在安全性得到验证的两个星期以后，牛津大学的一名警卫发生皮肤感染，扩散到了全身，病情相当危重。

弗洛里团队先给这名警卫注射了200毫克青霉素，接下来每三个小时再注射100毫克，24个小时之后警卫的病情就得到了有效的控制。在整个人类医学史上，这样的治疗效果都是难以想象的奇迹。

但此时青霉素的产量还是太低，为了回收青霉素，他们甚至把警卫的尿都收集起来进行提纯，这些回收的青霉素又救活了一个15岁的男孩。

遗憾的是，当警卫出现病情反复时，弗洛里已经没有足够的青霉素了，警卫最终还是因为感染去世。

哈密瓜与批量生产

为了解决青霉素的产量问题，弗洛里再次求助于洛克菲勒基金会，并在基金会的帮助下得到了美国农业部的支持，青霉素的研究开始在美国继续。在芝加哥附近的一个实验室里，弗洛里继续培养青霉菌。

那时候他们对任何发霉的物品都有浓厚的兴趣，最终在一个水果店里发现了一颗发霉的哈密瓜，之后又对这个哈密瓜上的青霉菌进行培养筛选，终于得到了能大量生产青霉素的青霉菌。

在第二次世界大战的后期，每个月的青霉素产量已经可以治疗4万名严重感染的病人，为盟军的胜利提供了重要保障。

而弗洛里的团队不但参与了青霉素的生产，还去前线教大家如何正确使用青霉素。他们的功劳与弗莱明相比，有过之而无不及。

三位科学家分享诺奖

只不过，媒体广为宣传弗莱明发现青霉素的贡献，弗洛里和钱恩没有受到足够的重视，而且钱恩是个德国人，身份相当尴尬。

因此诺奖委员会一开始打算只给弗莱明一个人颁奖，幸亏弗洛里的好朋友、耶鲁大学著名生理学家费尔顿教授等人反复提出建议，这才让弗莱明、弗洛里和钱恩三个人在1945年分享了诺贝尔医学奖，这是一个公正的结果。

总结

亚历山大·弗莱明依靠严谨的科研态度，在偶然事件中发现了青霉素。弗洛里和钱恩提纯了青霉素并生产出了化学性质稳定的剂型，而且推动了青霉素的批量生产。青霉素能成为改变医学的药物，弗洛里与钱恩的贡献绝不在弗莱明之下。

思考题

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好啦，今天的内容就到这里，明天见！