231｜基因（1）：遗传信息靠什么物质传递？

通过对细菌的研究，科学家发现DNA是基因的载体。

我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

上一讲我们说到摩尔根确定基因在染色体上，但还有一个遗留问题，基因是怎么传递的。

那对于二十世纪初的科学家来说，这个问题的研究难点在哪里呢？在细胞分裂的周期里，基因确实会自我复制，然后传递到下一代，但整个过程都发生在细胞里，隔着细胞确实很难弄清其中的奥秘。

所以，遗传学界始终证实不了，基因到底能不能从一个生命传递到另一个生命？又是通过哪种物质来承载信息呢？今天我们就来聊聊，这些难题得到解答的过程。

研究基因传递的思路

想要研究基因传递，有这样一个很简单的思路：把一个生物的细胞里的基因拿出来，放到另一个生物的细胞里，然后观察基因的特性是不是传递了过去。

按照这个思路，细菌是非常好的研究对象，因为它是单细胞生物，操作起来相对简单。

格里菲斯与肺炎球菌

完成这项工作的是英国细菌学家弗雷德里克·格里菲斯（Frederick Griffith, 1877-1941），他在二十世纪二十年代担任英国卫生部的医疗官，而他的研究对象是肺炎球菌。

之所以选肺炎球菌，是因为在1918年大流感时，有些病人在得流感的同时也感染了肺炎球菌，这比只得流感风险更高，引起英国卫生部的重视，而格里菲斯受命研究它。

格里菲斯发现，肺炎球菌有两种类型，一种表面粗糙，杀伤力微乎其微，而另一种表面光滑，杀伤力更强。

之所以有这样的差别，是因为光滑的类型多了一层由多糖构成的荚膜，对细菌起到了保护作用，所以能抵抗宿主的免疫系统，进而对宿主造成伤害。

三步实验与新的问题

正是这样的差别，让格里菲斯找到了研究的切入点，那他是怎么做的呢？

• 第一步，他证明没有荚膜、表面粗糙的肺炎球菌不会杀死小白鼠。这是因为没有荚膜的保护，这种细菌都被免疫系统消灭了。
• 第二步，他把有荚膜、表面光滑的肺炎球菌灭活，然后证明，这种已经死掉的细菌也对小白鼠没有杀伤力。
• 重点在第三步，格里菲斯把没有荚膜的活细菌和有荚膜的死细菌混合到了一起，然后它们居然对小白鼠有了杀伤力。

荚膜能否遗传

不难想到，本来没有的荚膜的细菌现在有荚膜了，也就有了杀伤力。但现在更大的问题来了，它们是直接从死细菌那里得到了荚膜，还是得到了生产荚膜的基因，然后自己生产的呢？

想要验证这一点很简单，只要让它们继续繁殖，看看荚膜这个性状能不能被遗传下去就可以了。而格里菲斯用实验证明，繁殖下来的下一代依然有荚膜。也就是说，原本没荚膜的细菌获得了新的基因。

两个结论与两项遗憾

更重要的是，格里菲斯的研究还能得出另外两个重要的结论。

• 第一，之前的科学家已经证明，染色体是基因的载体，而在格里菲斯杀死有荚膜的细菌时已经把染色体破坏了，这说明哪怕是染色体这么小的东西，还能继续进行更深层次的研究。
• 第二，这些实验证明，记录遗传信息的是某种化学物质，哪怕是生物个体死了，它们仍然能保存遗传信息。

可以说，格里菲斯让遗传学向前迈出了一大步，但他还是留下两个巨大的遗憾。

• 一来他是个非常谦逊低调的人，虽然获得了如此重大的发现，但在论文里只进行了客观描述，而没有明确说明它的重要意义，结果没有引起科学界的足够重视。
• 二来，格里菲斯不幸地死于德军对伦敦的大轰炸，没能接受他应得的荣誉。如果他能活下来，应该也能站在诺贝尔奖的领奖台上。

艾弗里的医学之路

而在格里菲斯之后，加拿大裔美国医生奥斯瓦尔德·艾弗里（Oswald Avery, 1877-1955）在这条路上取得了更辉煌的成就。

艾弗里从小体弱多病，家人都认为他长大也不会有什么成就，但他们并不了解艾弗里的毅力有多强，恰恰是因为自己体质差，艾弗里立志要成为一名好医生。

而且他实现了自己的目标，在哥伦比亚大学医学院取得了博士学位，并成为了一名医生。

不仅如此，艾弗里在一战期间作为军医上了战场，以医疗队长的身份经过了一战的考验。在战后，他成为了大学教授，并专注于细菌学研究。

从重复验证到排除法

1933年，艾弗里了解到了格里菲斯的成果，但一开始并不相信。他认为格里菲斯的实验过程很可能存在错误，然而经过严密的实验验证以后，他得到了和格里菲斯完全一致的结果。

于是在这个基础上他开始思考，在染色体里具体负责传递基因的物质究竟是什么？

艾弗里的方法是排除法。他认为细胞里有很多种成分，但只有某一种负责传递基因。如果去除细胞中的某一种成分而基因依然能传递，说明这种成分和基因没有关系。只要用这种方法把细胞的所有成分都试一遍，自然能发现究竟是谁在起作用。

一开始艾弗里认为，糖类、脂类和蛋白质的可能性最大，但全都被他用实验排除了。在这种情况下，他不得不考虑十九世纪就已经被化学家发现的核酸。

莱文与核酸的组成

但在进行实验之前，艾弗里完全不抱任何希望。因为他的同事菲伯斯·莱文（Phoebus Levene, 1869—1940）早就从生物化学的角度证明，核酸绝不可能是基因的载体。这又是怎么回事呢？

莱文是一位优秀的生物化学家，对核酸的结构进行了非常深入的研究，他发现核酸是由核苷酸组成的。而核苷酸有三种成分，

• 第一种是磷酸，
• 第二种是核糖或脱氧核糖，
• 第三种是碱基。

这里重点是第二种，核糖或脱氧核糖。因为它让核酸分成了RNA和DNA两种。

含有核糖的核苷酸就被称为核糖核酸，简称RNA。而含有脱氧核糖的则是脱氧核糖核酸，简称DNA。

在DNA这种核酸里，一共有四种碱基，分别是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。正是因为这四种不同的碱基，所以导致DNA里有四种不同的核苷酸。

四核苷酸假说的影响

到这里为止，莱文的认识都是正确的，但在此基础上他提出的“四核苷酸假说”就是彻头彻尾的错误了。

莱文认为，构成DNA有四种核苷酸，它们每种一个、每四个一组构成了一个基本单位，而整个DNA分子就是由这些基本单位串起来的。这样的结构极其简单，不可能记录任何复杂的信息，因此莱文把DNA称为“愚蠢的分子”。

这个观点是错误的，但在当时却造成了极为广泛的影响，绝大多数科学家都认同这一观点，并确信DNA绝不可能是基因的载体。正是因为四核苷酸假说影响广泛，以至于艾弗里在进行实验的过程中一直没有想到这种可能性。

去掉DNA的实验

就这样，艾弗里抱着死马当活马医的心态，应用生物化学技术去掉了光滑的、有荚膜的肺炎球菌的DNA，然后再次重复了格里菲斯的实验，结果发现遗传信息果然没有发生基因传递。这一实验结果说明，DNA分子就是基因的载体，但和莱文的四核苷酸假说产生了激烈碰撞。

带着满心怀疑的艾弗里只能对其他多种细菌进行了同样的研究，结果毫无例外起作用的始终都是DNA。这说明艾弗里的实验结果不是偶然的个例，而是普遍的规律。

谨慎的论文与诺奖遗憾

简单地说，艾弗里通过严密的实验证明，DNA就是基因的载体。但他一方面受到莱文错误理论的影响，另一方面他本身是个谨慎低调的人，因此他总觉得自己的成果还不够确定，需要更多的证据来支持。

所以当他写论文发表自己观点的时候，明确了格里菲斯的贡献，但对自己提出“DNA是基因载体”这个观点并没有做出明确的肯定。

无论如何艾弗里的发现都是诺奖级别的成果，但遗憾的是偏偏是因为这个伟大的发现，艾弗里反而没有获得诺贝尔奖。而这是一个充满了黑色幽默的故事。

要知道艾弗里虽然低调，但他在免疫学领域已经做出过巨大贡献，诺奖委员会早就打算授予他奖项。

但偏偏这个时候他发表了这篇重要的论文，诺奖委员会立刻意识到论文的价值很大，但里面也有很大的不确定性，让人感觉艾弗里的结论不够明确。

诺奖委员会认为，不如稍微等一等，如果这项成果能被证实，价值之大可想而知，授予艾弗里诺贝尔奖也就更加顺理成章。然而正在诺奖委员会犹豫不决的时候，艾弗里去世了，也因此失去了诺贝尔奖这项荣誉。

以今天的眼光看，艾弗里的实验确实已经证实了DNA的作用，让遗传学正式进入了分子研究的层次，这是一个里程碑式的成果，足以和孟德尔与摩尔根的贡献相提并论。艾弗里没有获得诺奖既是他本人的遗憾，更是诺奖的遗憾。

那么，谁来验证艾弗里的正确性呢？答案我们明天揭晓。

总结

英国细菌学家格里菲斯发现，基因可以在细菌之间传递，而承载基因的是某种化学物质，哪怕生物死亡，这种物质依然可以传递基因。

美国医生艾弗里发现，脱氧核糖核酸是基因的载体。但他的发现和当时流行的、错误的“四核苷酸假说”存在矛盾，因此他在论文中没有明确写出自己的重要结论，并因此错失诺贝尔奖。

思考题

你还能想到其他方法证实DNA是基因的载体吗？

欢迎你在评论区留言，把知识分享给我。

好啦，今天的内容就到这里，明天见！