207｜免疫学：到底是体液免疫还是细胞免疫？

埃尔利希和梅契尼科夫虽然学术流派和观点都不同，却分享了诺贝尔医学奖。

我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

昨天讲到，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854-1915）给贝林的研究提供了关键性的帮助，而这只不过是他众多医学发现中的冰山一角。

埃尔利希在血液学、微生物学、药物学和免疫学方面都取得了巨大成就，并因为对体液免疫的研究而获得了1908年的诺贝尔奖，这无疑是科赫阵营的荣耀。

但有趣的是，来自巴斯德阵营的伊利亚·梅契尼科夫（Élie Metchnikoff，1845-1916）认为细胞免疫才是免疫学的正确方向。两位科学家观点不同，却一起分享了1908年的诺贝尔奖。今天我们就来了解一下免疫学诞生的故事。

埃尔利希与研究所

先认识一下埃尔利希。

埃尔利希是个德国人，从小就很有科学天分，据说他9岁的时候就能自己配置止咳糖浆。后来，埃尔利希先后在几所著名大学学医，并在1891年加入科赫创立的柏林传染病研究所。

因为埃尔利希的表现过于出色，5年之后的1896年，科赫的研究所建立了一个分支机构——血清研究与测试研究所，而埃尔利希担任了首任所长。

这个研究所在1947年改名叫保罗·埃尔利希研究所，现在它不但是德国重要的医学研究机构，而且还是医学监管机构，德国的疫苗和很多类型的药物想要上市，都需要经过这家机构的审批。

如此重要的机构用埃尔利希的名字命名，足以说明他在德国医学界的地位。

染色、魔术子弹与化疗

事实上，埃尔利希的贡献之大也足以和科赫比肩，接下来我挑其中的几项来着重介绍。

• 第一，他改进了革兰氏染色技术。

这是一种用来鉴别细菌的方法。1884年，丹麦细菌学家汉斯·革兰（Hans Christian Gram，1853-1938）发明了革兰氏染色技术，经过革兰氏染色之后，细菌可以根据颜色分成革兰阳性菌和革兰阴性菌两大类。

埃尔利希则进一步完善了革兰氏染色，让染色结果更稳定、更准确。

更重要的是，之前我们就讲过，不同种类的细胞、细胞的不同部位染色效果不同，这说明染色具有一定的选择性，其实这就是埃尔利希提出来的。

经过埃尔利希的改革，革兰氏染色成了今天医学领域应用最广泛的技术之一，不但微生物学家在实验室用它，临床医生也会采集病人的痰液、血液进行细菌培养并染色，这样不但可以判断是不是有细菌感染，还能初步判断细菌的类型，对选择抗生素非常有用。

• 第二，埃尔利希提出了“魔术子弹（Magic bullet）”的概念。

既然染料对细菌有选择性，那只要选择合适的化学物质，自然可以只针对细菌，而不会对人体造成危害。这个概念对抗生素的研究具有指导性意义。

而且在埃尔利希的指导下，第一种抗生素砷凡纳明问世了。它不但能治疗梅毒、锥虫病等疾病，更是验证了埃尔利希理念的正确，为后来抗生素的发展开辟了道路。

• 第三，埃尔利希提出了化疗的概念。

化疗就是化学治疗，也就是用化学药物治疗疾病，用砷凡纳明这种化学合成的药物治疗梅毒，这就属于化疗。今天我们通常认为化疗是治疗癌症的方法，但其实化疗涵盖的范围远比治疗癌症大得多。

侧链学说与体液免疫

不过，埃尔利希最重要的贡献，在于对免疫系统的研究。他也因此在1908年得到了诺贝尔奖。

埃尔利希在1900年提出，免疫细胞存在一种叫“侧链”的结构，这个看法是正确的，今天我们管它叫“受体”。

当外来的细菌或毒素接触到受体以后，就会引发免疫反应，免疫细胞会产生针对细菌或毒素的抗体，并释放到血液里。然后抗体就会消灭细菌、中和毒素。这个过程发生在体液之中，因此是体液免疫。

你肯定想到了上一讲里我们说过的贝林和白喉抗毒素，现在我们用埃尔利希的体液免疫学说重新理解一下。白喉毒素是抗原，免疫细胞接触抗原之后产生了白喉抗毒素，这种抗毒素就是抗体，可以消灭白喉毒素这种抗原。

埃尔利希第一次从分子水平解释了免疫反应的原理，给体液免疫学的整套理论奠定了基础，而贝林的白喉抗毒素是这个理论体系里的一个具体成果。

如此看来，埃尔利希与贝林相比确实更胜一筹。因为这个划时代的成果获得诺贝尔奖，确实是实至名归。

两种学说与共同获奖

不过，当时的科学界对免疫反应的解释并不是只有埃尔利希的体液免疫学说，还有一种是梅契尼科夫的细胞免疫学说。这两种学说理念不同，但都挺有道理，诺奖委员会因此做出了一个决定，让埃尔利希和梅契尼科夫一起获奖。

虽然这仅仅是诺贝尔奖的第八次评奖，但已经不是诺奖委员会第一次干这种事了，两年前的1906年，诺贝尔生理学或医学奖就同时颁给了学术观点相反的两位科学家。

梅契尼科夫与巴斯德研究所

现在你肯定想知道，梅契尼科夫是谁？他提出的细胞免疫学说又是什么呢？

梅契尼科夫通常被认为是俄罗斯科学家，但他的家乡今天属于乌克兰的哈尔科夫。梅契尼科夫也是标准的神童，在求学期间已经在生物学领域有了不少发现，在22岁时就已经成为了大学老师。

后来，因为俄罗斯的政治动荡，梅契尼科夫在1882年到了意大利的西西里岛，并在墨西拿建立了自己的实验室。这里是沿海城市，于是梅契尼科夫就地取材，对海星进行了一番认真研究。

此时，巴斯德研究所的分支机构已经遍布欧洲，梅契尼科夫结束了海星研究之后回到家乡，担任了敖德萨的巴斯德研究所的所长。然后他觉得，巴斯德研究所确实好，那么跟随巴斯德本人进行研究肯定更好。于是他前往巴黎，在那里的巴斯德研究所度过了余生。

海星幼虫与细胞免疫

那么，梅契尼科夫有什么贡献呢？和埃尔利希一样成果很多，但最重要的当然是细胞免疫学说。

当年在西西里的海边时，梅契尼科夫曾经用显微镜观察海星幼虫，他发现海星幼虫体内还没有形成血管，而且有一种能到处移动的细胞。梅契尼科夫灵光一现，把一根玫瑰刺扎进了海星幼虫的身体里。第二天他发现，那些会移动的细胞聚集到了玫瑰刺的周围。

这个现象启发了梅契尼科夫，他认为免疫反应是依靠细胞完成的，当外界的刺激物进入生物体内，免疫细胞就会聚集过去，清除这些不速之客，这就是细胞免疫的基本原理。

我们可以这样理解，体液免疫就像是扔飞刀，细胞产生抗体然后排放到血液里，之后抗体像飞刀一样直奔远处的外来入侵者。而细胞免疫就像是肉搏战，免疫细胞自己冲上去对入侵者拳打脚踢。

而且，体液免疫是在分子层面理解免疫反应，而细胞免疫自然是在细胞层面。

吞噬细胞、炎症与全身反应

那么，有人支持梅契尼科夫的学说吗？

巧的是，细胞病理学的创始人魏尔肖此时恰好经过墨西拿，他了解到梅契尼科夫的发现后忍不住大加赞叹，认为这是划时代的发现。毕竟魏尔肖一直强调，要在细胞层面解释疾病发生的原因，他支持梅契尼科夫的细胞免疫学说也是情理之中。

后来，梅契尼科夫用无脊椎动物和兔子进行实验，进一步确定了自己的观点，某些白细胞在特定的条件下会对外来的入侵者发起攻击，并吞噬、消化这些入侵者，这个过程就叫“炎症”，是人体对抗外来威胁的自愈过程。

至于感染产生的脓液，其实就是白细胞和细菌交战之后双方的尸体。而这些能吞噬外来刺激物的细胞被他命名为“吞噬细胞”，也就是白细胞的一种。

更重要的是，以前的医学家认为免疫反应是一种局部反应，但是根据梅契尼科夫的发现，全身每个地方都有白细胞，免疫反应不是局部反应，而是全身反应。

总之，梅契尼科夫对免疫反应的原理给出了合理的解释，不管是细胞免疫的原理、对炎症的正确解释，还是从全身理解免疫反应的发生，全都是非常重要的突破，为免疫学的建立奠定了坚实的基础。正是因为这样的贡献，他和埃尔利希分享了1908年的诺贝尔奖。

酸奶与肠道微生物

除提出细胞免疫学说以外，梅契尼科夫还有一个有意思的影响，是鼓励大家喝酸奶。在研究霍乱的时候，梅契尼科夫发现，虽然很多人都喝了受到霍乱污染的水源，但其实只有一部分人得病。他认为霍乱影响了肠道里的微生物，有些人肠道里存在大量有益身体健康的微生物，所以受霍乱的影响就比较小。

而喝酸奶就是补充有益微生物的重要方式。

不止如此，梅契尼科夫还认为肠道里的有害细菌会导致衰老，而喝酸奶能延年益寿，所以他本人坚持喝了一辈子酸奶，最终以71岁高龄去世，远远超过了那个时代的平均年龄。

当然，以今天的眼光看，酸奶跟延长寿命没有太大关系。但是梅契尼科夫发现了乳酸菌对人体的益处，直到今天还影响着我们。

从学说之争到相互补充

我们刚才讲到了体液免疫和细胞免疫这两种学说，那么究竟哪个才是正确的呢？

在很长时间里，体液免疫学说都占据了上风，因为研究体液免疫只要研究血液之中的各种分子就可以，不管是合成、分析还是定量研究，难度都相对比较低。

直到二十世纪七十年代，免疫学家们终于意识到，其实体液免疫和细胞免疫根本就不冲突，它们团结合作、相互补充，都是免疫系统的组成部分。

如此看来，1908年诺奖委员会给埃尔利希和梅契尼科夫同时颁奖的行为，是一种公平、客观而且很有远见的行为。

值得一提的是，埃尔利希是科赫的助手，梅契尼科夫是巴斯德的助手，免疫学的理念之争似乎依然有这两位巨人矛盾的影子，但这种竞争再次产生了相互促进的效果。

总结

埃尔利希提出了体液免疫学说，认为免疫反应是在体液中，在分子层面完成的。梅契尼科夫则提出了细胞免疫学说，认为免疫反应是靠免疫细胞直接完成。尽管这两种观点针锋相对，但是埃尔利希与梅契尼科夫却共同获得了1908年的诺贝尔奖。

在二十世纪七十年代，免疫学界终于发现，体液免疫和细胞免疫相互合作，都是免疫系统的重要组成部分，埃尔利希与梅契尼科夫的学术之争终于有了圆满的结局。

思考题

你认为今天的免疫学研究主要是在分子层面，还是在细胞层面呢？

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好啦，今天的内容就到这里，明天见！