211｜疟疾：关于哪种病的研究得诺贝尔奖最多？

在所有的具体疾病之中，关于疟疾的研究是获诺贝尔奖最多的。

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根据世界卫生组织发表的国际疾病分类第11版，人类目前发现的疾病、病理状态和相关健康问题大约有5.5万种。在数量如此庞大的疾病种类之中，只有极少数疾病的相关研究获得了诺贝尔奖。而且，很多奖项都是授予某一类疾病的研究，而不是某一种疾病。

如此看来，疟疾实在显得鹤立鸡群，因为与疟疾相关的诺贝尔奖至少有4个之多。今天我们就来认识一下这些获得诺贝尔奖的疟疾研究。

疟原虫的发现者拉韦朗

我们跳过第一位获奖者，先说第二个获奖者法国医生阿方斯·拉韦朗（Alphonse Laveran，1845-1922），以及他发现疟原虫的故事。

拉韦朗是一名法国医生，在普法战争期间担任军医，战争结束之后他去了法国殖民地阿尔及利亚，关于疟疾的研究正是在这里完成的。

观察血液样本的难题

1880年，拉韦朗对疟疾病人的血液进行了观察。之前我们讲过，经过染色的样本能更好地观察，但偏偏疟疾是个特例，染色剂会把疟原虫杀死。

但是直接观察血液涂片还是很难观察到疟原虫，因为它本身是一种单细胞生物，平时就生活在宿主的红细胞里。都是细胞，折光率非常相似，所以在细胞套细胞的情况下，很难用光学显微镜看见它。

有人会想，如果把血液放一晚上，很多红细胞会破裂，疟原虫也就被释放到血液之中，就能观察到它们了。然而这样也不行，因为疟原虫也挺脆弱，在低于人体体温的环境里它也会死掉，结构也会被破坏。

也就是说，想要观察血液中的疟原虫，需要把样本放置一段时间，一部分红细胞破裂、疟原虫进入血液才行。而且时间也不能太长，需要在疟原虫还活着的时候及时观察。总之，时机非常关键。

意外发现与迟来的承认

对于今天的医生来说这是常识，但拉韦朗甚至还不知道疟原虫的存在，他当然没办法解决这个技术难题，折腾了很长时间却一无所获。

直到有一天，他把血液涂片放在显微镜下，然后去喝了一杯咖啡，15分钟以后喝完咖啡的拉韦朗惊喜地发现，显微镜下出现了一堆从未见过的单细胞生物，这就是疟原虫。

之后拉韦朗还发现，只要给病人用奎宁治疗，疟原虫就会消失不见。可惜拉韦朗把自己的发现公布以后，包括科赫在内的权威专家全都表示反对。

直到1907年，拉韦朗才因为发现疟原虫而获得诺贝尔医学奖，科学界终于承认了他的发现。

罗斯与曼森的研究

刚才我们说跳过了第一位获奖者，为什么呢？因为他的发现比拉韦朗晚。但他在1902年就得了诺奖，比拉韦朗反而早了5年。这是怎么回事呢？

接下来我们就讲一下第一位因为疟疾研究而获得诺奖的人，罗纳德·罗斯（Ronald Ross，1857–1932），你应该还记得，他是伍连德的老师。

昨天我们讲到，帕特里克·曼森发现蚊子可以传播丝虫病，而且提出了蚊子传播疟疾的猜想，但是却没有进行证明。正在此时，罗纳德·罗斯拜访了曼森，希望得到他的指导。

为什么罗斯要研究疟疾呢？因为罗斯虽然是英国人，也在英国接受教育，但是他出生在印度，毕业后也长期在印度工作，这里疟疾横行。

罗斯在曼森的指导下开展了研究。

他先是让蚊子叮咬疟疾患者，然后解剖蚊子进行观察，果然在蚊子的消化系统里发现了疟原虫，他猜测疟原虫确实是引起疟疾的罪魁祸首。

但接下来的研究就很困难了，因为病人得了疟疾会吃药治病，谁会愿意冒着生命危险配合罗斯的研究呢？

所以罗斯把鸟类作为研究对象，然后证实了蚊子可以让鸟类之间的疟疾传播。他还观察到，传播疟疾的蚊子翅膀上有花斑。1902年，罗斯因为这些成果而获得了诺贝尔医学奖。

罗斯研究的两处缺陷

很明显，罗斯的研究成果有缺陷。

• 第一，他只说蚊子翅膀有花斑，但根本没说清到底是什么蚊子，因为他不懂昆虫学。
• 第二，他只证明了蚊子能在鸟类之间传播疟疾，并没能证明蚊子能让人类得疟疾。

后来有学者认为，罗斯研究的根本不是感染人类的疟原虫，而是只感染鸟类的疟原虫。

格拉西的贡献与诺奖争议

真正把这些问题研究明白的，其实是同时期的意大利科学家乔万尼·巴蒂斯塔·格拉西（Giovanni Battista Grassi，1854-1925）。

他不但发现了感染人类和鸟类的不同疟原虫，而且还对感染人的疟原虫进行了正确的分类。更重要的是，他还完整地描述了疟原虫的生命周期，也就是感染并导致人得疟疾的整个过程，并发现只有雌性蚊子才能传播疟疾。

无论怎么看，格拉西的成果都更重要、更完善，诺奖委员会起初打算让罗斯和格拉西一起获奖，但罗斯不遗余力地抨击格拉西，于是诺奖委员会请来了德高望重的罗伯特·科赫来裁决。

但是科赫这次的裁决并不公正，因为他跟格拉西的关系很差，结果导致格拉西错失了1902年的诺贝尔奖。

格拉西一生获得了21次诺奖提名却一无所获，这也是诺奖历史上一直有争议的话题。

尧雷格与神经梅毒研究

而疟疾第三次出现在诺奖名单上更是医学界一段不光彩的历史。

1927年，奥地利医生尤利乌斯・瓦格纳 - 尧雷格（Julius Wagner - Jauregg，1857-1940）因为与疟疾相关的研究获得了诺贝尔奖，但他既不是传染病学家，也不是微生物学家，而是一位精神科医生，这到底是怎么回事呢？

原来，在二十世纪初，关于精神病的研究出现了不同的认识。弗洛伊德认为精神错乱源于情感创伤，阿德勒则认为来源于社会压力，而尧雷格认为人的精神错乱都是因为身体机能紊乱。

那么人在什么情况下会出现身体机能紊乱呢？1913年有学者发现，一些深受精神疾病困扰的人大脑里有梅毒螺旋体，这就给身体疾病导致精神紊乱提供了有力的证据。

事实上梅毒确实会损伤神经系统，而且当时治疗梅毒过程中会使用大量含水银的药物，水银也会损伤神经系统。尧雷格并没有对梅毒进行深入研究，想当然地认为，如果让患者发烧有可能会消灭掉体内的梅毒螺旋体，进而治疗精神疾病。

人体试验与医学伦理

开始他用了结核杆菌但失败了，然后他想到疟疾患者会发高烧，于是在没有经过患者和患者家属同意的情况下，把疟疾患者的血液注射到了9位神经梅毒病人的体内，结果导致2位患者死亡。

回顾尧雷格的实验，充满了对生命的不尊重。而这也不是他第一次有这种倾向。在第一次世界大战期间，尧雷格便提出电击那些战场上的逃兵，而这也只是一整套残忍的所谓“治疗方案”的一部分。

战争结束后的1920年，尧雷格因此被告上法庭。但他居然叫来了弗洛伊德为他作证，使他逃脱了惩罚。

7 年之后的 1927 年，尧雷格因为使用疟疾治疗梅毒而获得了诺贝尔奖，而这也是诺奖历史上极具争议的一次获奖，以当下的视角看，尧雷格的做法是严重不符合医学伦理的。

屠呦呦与523项目

最后，我们聊聊屠呦呦发明青蒿素的故事。这种药物治愈了无数疟疾患者，并让屠呦呦获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。

二十世纪六十年代，美国和越南爆发战争 ，交战双方都深受疟疾的困扰。于是越南向中国求助，并引起中国的高度重视。1967年5月23日，国务院启动了研发抗疟药物的项目，这就是著名的“523项目”，之后屠呦呦成为了这个项目的研究人员。

根据当时的研究思路，有些植物具有抗疟效果，从此屠呦呦开始了漫长的寻找过程，试着在植物里提取有效成分，但一直没能成功。

古籍启发与青蒿素发现

直到有一天，她意外地看到了晋朝葛洪的著作《肘后备急方》，里面写道：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。

这句话让她产生了灵感，在葛洪的记载里没有加热这个环节，难道是加热破坏了药物的有效成分吗？

有了这个思路，屠呦呦立刻改变了萃取方法，把之前的高温萃取工艺改为低温萃取，并成功地发现了青蒿素。

青蒿素走向世界

但青蒿素在当时大部分时间都是机密，屠呦呦的伟大贡献很少有人知道。

到了二十世纪八九十年代，世界卫生组织等机构与亚洲各国开展了关于疟疾的临床研究，结果发现，青蒿素起效快、疗程短、副作用小，是治疗疟疾的良药。

之后，青蒿素逐渐得到了广泛应用。进入二十一世纪后，世界卫生组织对于青蒿素也越来越重视，特别是在非洲国家，它成了抗击疟疾的主力，极大地降低了疟疾导致的死亡人数。

伴随着青蒿素走向世界，屠呦呦也获得了她应有的荣誉。2015年，屠呦呦成为了第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的中国人。此时，距离伍连德获得诺贝尔奖提名已经过去了一个世纪，中国医学家终于得到了应有的认可。

总结

在诺贝尔奖的历史上，关于疟疾的研究获得了至少4个奖项。拉韦朗发现了疟原虫，1907年获得诺奖。

罗斯证明蚊子可以在鸟类之间传播疟疾，1902年获得了诺奖，但意大利医生格拉西的研究更加完善，比罗斯更有资格获奖。

奥地利医生尧雷格使用疟疾治疗神经梅毒，这个严重违背医学伦理的错误成果让他在1927年获得了诺奖，也成为了诺奖历史上的争议话题。

而屠呦呦发现的青蒿素给全世界抗疟事业带来了强大的武器，获得2015年诺贝尔医学奖确实是实至名归。

思考题

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好啦，今天的内容就到这里，明天见！