206｜白喉：最早发现治疗方法的传染病是什么？

巴斯德和科赫建立的两个学派一直在竞争，并在竞争中一起找到了战胜白喉的方法。

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我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

上周我们主要在聊巴斯德和科赫，也预告了，接下来他们的传人会陆续登场。今天我们就来聊聊巴斯德和科赫的传人战胜白喉的故事。

白喉与儿童传染病

为什么要讲白喉呢？

虽然白喉是一种让我们略感陌生的传染病，但它并没有远离我们的生活。1978年，我国把含白喉成分的疫苗纳入了儿童免疫规划，在2024年底，国家疾控局又发布了调整“百白破”疫苗免疫程序的通知，而“百白破”指的正是百日咳、白喉和破伤风。

可以说，白喉直到今天依然是一种受到重视的传染病。白喉的防控得益于疫苗的推广，但很少有人知道，它也是第一种发现有效治疗方法的传染病。

什么是白喉呢？

白喉是一种急性传染病，通过空气中的飞沫传播，被感染之后会出现一种特殊的典型症状，就是病人的喉咙里会出现灰白色的假膜。除此以外，白喉病人还会出现神经麻痹、声音嘶哑和呼吸困难，而这些症状在严重时可以导致病人窒息死亡。

在二十世纪之前，白喉的病死率非常高，而且因为容易感染5岁以下的儿童，所以它可以算是最危险的儿童传染病之一。

白喉杆菌的发现与培养

那么，引起白喉的病原体是什么呢？

在1883年，一个叫埃德温·克雷伯（Edwin Klebs，1834-1913）的德裔瑞士科学家对白喉的假膜进行了研究，并发现其中有一种形状像棍子的细菌，这就是白喉棒状杆菌。

这位克雷伯相当厉害，他是魏尔肖的学生，比科赫大九岁，而且跟科赫一样，在普法战争期间在德国军队里担任军医。

克雷伯是细菌学的先行者，不但最早发现了白喉杆菌，而且他的很多研究都对巴斯德和科赫有很大的启发。只不过，克雷伯只是发现了白喉杆菌，并没有进行深入研究。

好在不久之后，德国细菌学家弗里德里希·勒夫勒（Friedrich Loeffler，1852-1915）接过了这项工作，他不但成功培养出了白喉杆菌，而且发现只要给动物进行注射，实验动物就会出现白喉的典型症状。

你肯定发现了，勒夫勒的实验方法很符合科赫法则，这并不奇怪，毕竟他曾经给科赫当了四年助手。

从局部感染到毒素猜测

但是在研究白喉杆菌的过程中，勒夫勒发现了一个奇怪的现象。其他的细菌在进入实验动物体内都会大量繁殖，但是白喉杆菌却只是局限在注射部位，没有向全身扩散。但更奇怪的是，虽然白喉杆菌没有扩散，但还是能在全身引起中毒症状。

面对这种奇怪的情况，勒夫勒做出了一个大胆的猜测。白喉杆菌能分泌有毒物质，正是这种物质被播散到了全身，进而引发了一系列症状。只不过，这种猜测是不是正确的呢？

巴斯德学派发现白喉毒素

接下来，巴斯德的阵营出手了。

埃米尔·鲁（Émile Roux，1853-1933）和亚历山大·耶尔森（Alexandre Yersin，1863-1943）都是巴斯德的助手，在研究白喉杆菌之前，鲁对败血症有过研究，当时他就确信，有些微生物确实可以产生有毒物质，进而对宿主造成危害。

后来，鲁和耶尔森合作，他俩验证了勒夫勒的结论，确定白喉杆菌就是导致白喉的罪魁祸首，至于勒夫勒关于毒素的猜测，鲁和耶尔森设计了一个实验。

恰好在此之前，已经有人发明出了能过滤细菌的过滤器，于是鲁和耶尔森用它对实验动物的血液进行过滤，把所有的细菌都过滤出来，然后把滤液注射到动物体内。

意料之中的结果出现了，没有细菌的滤液依然可以让实验动物迅速死亡，或者出现白喉的典型症状瘫痪，这正是神经麻痹导致的结果。

就这样，在1888年，鲁和耶尔森宣布，白喉杆菌导致神经麻痹的原因就是毒素。这是人类发现的第一种微生物产生的毒素，为当时的医学界打开了一个全新的方向。

按道理，鲁和耶尔森应该继续深入研究白喉，但是命运在此时开了一个玩笑，鲁得了肺结核，而耶尔森作为随行医生被派到了亚洲，我们很快也会讲到他在亚洲的精彩历程。

但总之，当时巴斯德这一派科学家对于白喉的研究陷入了停滞。

贝林与北里柴三郎的合作

然而，科赫这一派的科学家并没有停止。

接下来登场的是德国科学家埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring，1854-1917）。科赫对炭疽的深入研究影响了一批德国科学家，其中就包括贝林。

在研究炭疽的过程中，贝林不但发现家鼠对炭疽的抵抗力比白鼠更强，而且他还认为这种抵抗力来自家鼠的血清，里面一定含有一种能对抗炭疽杆菌的神奇物质。总之，血清很重要。

1889年，贝林来到柏林，成为了科赫的助手和学生。但是科赫对血清的研究并不重视，贝林只能自己研究。幸运的是，贝林认识了科赫另一位优秀的学生，来自日本的北里柴三郎。

当贝林来到科赫研究所的时候，北里正在研究破伤风杆菌，他不但完成了培养破伤风杆菌这项难度极高的工作，而且猜测破伤风和白喉一样，都是靠毒素造成危害。很快一位丹麦医生就发现了破伤风毒素，证实了北里的猜测。

就这样，贝林不但有了北里柴三郎这个高水平的合作伙伴，而且有白喉毒素和破伤风毒素两种毒素可以研究，那他俩接下来进行了怎样的研究呢？

血清疗法的动物实验

贝林先是想到，当初他当军医的时候有一个发现，一种叫碘仿的含碘化合物似乎可以杀灭细菌，同时对于实验动物的危害比较小，如果给实验动物注射碘仿，也许能治疗感染。

于是贝林先是给小白鼠注射白喉杆菌，然后再注射碘仿，结果发现居然真的有几只小白鼠幸运地活了下来。

然后，贝林给这些幸存的小白鼠再次注射了大量的白喉杆菌，这一次所有的小白鼠甚至连症状都没有出现，很显然它们有了抵抗力。

为什么会这样呢？贝林想到了自己之前对炭疽的研究，想到了血清能抵抗传染病的猜测。

于是贝林继续进行了实验，他从幸存小白鼠的体内提取了血清，然后又找来了一批健康的小白鼠，并注射致死量的白喉杆菌，接下来又给这些小白鼠注射了之前提取的血清。

结果令人惊喜，这一批小白鼠全都被救活了，也就是说幸存小白鼠的血清里真的含有能治疗白喉毒素的成分。

抗毒素与首次人体实验

那么，这种成分是什么呢？

贝林的研究是和北里柴三郎合作进行的，而且不止研究白喉，也研究破伤风。他们在破伤风领域也同样发现血清有良好的治疗效果。

于是在1890年，贝林和北里合作发表了一篇关于破伤风的论文，在这篇论文里，两人把血清里的这种能对抗细菌毒素的成分命名为抗毒素。

毫无疑问，这是一篇极为重要的论文。一周以后，贝林又发表了一篇论文，白喉抗毒素从此登上了医学舞台。

但是从小白鼠身上提取的血清太少了，不够进行人体实验，必须提高产量才能进一步验证血清疗法的效果。

1892年，贝林听从老师科赫的建议，找到了赫斯特染料厂，也就是后来著名的赫斯特医药集团。赫斯特给贝林提供了大笔资金支持，让他养了一群羊来提取血清。

在1893年，贝林终于得到了足够的血清，并进行了人体实验，他治疗了11名白喉患儿，并救活了其中9个，这显然是巨大的胜利。

对于全人类来说，虽然以前有一些预防传染病的方法，但是发现治疗病人的方法这还是开天辟地头一回。赫斯特染料厂毫不怀疑，发大财的机会来了，接下来就是批量生产、推广营销、财源滚滚。

量产的三个难题

但此时还有三个难题。

• 第一，还有些医生对这个新发现半信半疑，怎么让他们相信；
• 第二，想把血清变成药物，需要大幅度提高产量；
• 第三，作为药物销售，血清里抗毒素的浓度需要进行精确控制，这样才能保证药物有效。

为了解决这三个难题，贝林找到了科赫的另一位助手保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854-1915）。埃尔利希也是医学界极为重要的人物，成就更在贝林之上。

他不但解决了产量问题，还开发出了控制抗毒素浓度的技术。之后，依靠埃尔利希提供的血清，在贝林的同意之下，医学界开展了白喉抗毒素的临床试验，结果大获成功，这下医生们也承认了血清疗法的价值。

功劳、收益与合作关系

可以说，在白喉抗毒素的研究过程中，埃尔利希发挥了极为重要的作用。但是贝林努力把所有的功劳都算在自己头上，而且白喉抗毒素带来了巨大的经济效益，贝林同样拿走了大部分收益。

最终，贝林和埃尔利希反目成仇。直到晚年埃尔利希还忍不住表示，每次想到贝林想要独占所有功劳，自己就气不打一处来。而且自从两人分道扬镳之后，贝林所有的研究都停滞不前了。

值得一提的是，当初发表关于白喉抗毒素的论文时，贝林就是自己发表的，而没有给合作伙伴北里柴三郎署名。

在贝林科研生涯的晚期，他准备在结核病领域有所突破，可是他的老师科赫一直在这个领域精耕细作，根本不让任何人染指，结果贝林和老师科赫也割袍断义了。

但有趣的是，贝林和巴斯德阵营的鲁却是一辈子的好朋友，而且两人还共同获得了一个奖项。

我们前面讲到，埃米尔·鲁发现了白喉毒素。在推广白喉抗毒素的过程中，鲁也发挥了巨大作用，因此法国科学界的一个重要奖项颁发给了鲁和贝林，并认为他俩在战胜白喉的过程中贡献同样重要。

首届诺贝尔医学奖与科学贡献

1901年，贝林获得了第一届诺贝尔生理学或医学奖。无论是发现白喉毒素的埃米尔·鲁和耶尔森，还是跟贝林共同发现白喉抗毒素的北里柴三郎，抑或是解决白喉抗毒素量产问题的埃尔利希，都与这次奖项失之交臂。

就连伟大的科赫，也是在四年之后才得到了诺贝尔奖。

同样在1901年，贝林被封为贵族，从此成为了埃米尔·冯·贝林。就这样，在二十世纪初的医学界，贝林给我们留下了一个复杂的身影。

总结

白喉在二十世纪之前是最危险的儿童传染病之一。克雷伯和勒夫勒发现了白喉杆菌，埃米尔·鲁和耶尔森证明了白喉杆菌靠毒素对宿主造成危害，贝林先和北里柴三郎合作发现了白喉抗毒素，之后和埃尔利希合作实现了白喉抗毒素的量产。

可以说，战胜白喉是巴斯德和科赫两派科学家共同努力的结果，只不过贝林享有了最大的荣誉和最多的金钱。

不过，你也别忘了埃尔利希、耶尔森和北里柴三郎的名字，在接下来的三节课里，他们还会再次登场。

思考题

血清疗法在今天的医学领域是否还在使用呢？欢迎你在评论区留言，把知识分享给我。

好啦，今天的内容就到这里，明天见！