208｜鼠疫：谁是战胜鼠疫的最大功臣？

北里柴三郎本是最有希望发现鼠疫杆菌的人，但最终这项荣誉被亚历山大·耶尔森获得。

我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

鼠疫给人类留下了极其惨痛的回忆，但是在几千年的时间里，医生们始终没有找到战胜鼠疫的方法，甚至连鼠疫发病的原因都不清楚。直到巴斯德和科赫两派学者相互竞争的时代，医学界才终于看清了鼠疫的真面目。

今天我们就来了解一下日本医生北里柴三郎（Kitasato Shibasaburō，1853-1931）和瑞士裔法国医生亚历山大·耶尔森（Alexandre Yersin，1863-1943）在香港研究鼠疫的故事。

北里柴三郎与日本医学

先认识一下北里柴三郎和当时的日本医学。

十九世纪的日本进行了明治维新，处处向西方学习，所以不少日本青年去德国留学。北里柴三郎从东京大学医学院毕业后，到了科赫研究所学习，成为了科赫的弟子。

科赫很快就发现北里是个可造之材，于是指导他进行了一项当时很热门的研究，脚气病。结果北里柴三郎的研究引起了日本医学界的强烈谴责，很多人骂他是叛徒。这是怎么回事呢？

脚气病之争与学术压力

1882年朝鲜发生了政变，清政府和日本都派出军队平定朝鲜局势，双方海军就这样对峙起来。当时日本海军脚气病流行，三分之一的士兵都是病人，他们最大的战舰扶桑号更是因此几乎丧失了战斗力。结果当时23岁的袁世凯带兵占领朝鲜皇宫、擒获摄政王，立下大功。

此时的日本意识到，不解决脚气病会影响国家前途，所以对它极度重视。

在这种背景下，绪方正规(Masanori Ogata, 1853-1919）登场了，绪方先是在慕尼黑大学学医，之后又跟随科赫学习微生物学，所以对微生物致病理论深信不疑，然后在研究脚气病时，他就被这个正确的理论带到了错误的方向。

1885年，绪方宣布自己发现了所谓的脚气杆菌，脚气病一定就是这种细菌引起的。今天我们知道，脚气病的病因是维生素B1缺乏，绪方的结论完全是错误的。

而此时在德国的北里柴三郎得到了科赫的指导，他通过实验证实，脚气病跟细菌感染没有任何关系，证明了绪方的错误。

这给北里带来了大麻烦。绪方正规和北里柴三郎不但同岁、同乡，而且是同学，绪方早年的成绩比北里好得多，他先到德国留学，回到日本后很快成为了医学权威，还聘请北里当自己的助手。

也正是他推荐北里到德国留学的，可现在北里居然驳斥了绪方的观点，这当然会受到日本医学界的激烈反对。

但无论如何，关于脚气病的研究说明了北里的科研水平和科学客观的态度。

回国与香港鼠疫调查

之后，北里柴三郎和贝林一起发现了破伤风抗毒素和白喉抗毒素，我们之前讲过，这两项成果本应该让他获得诺贝尔奖，但是贝林独享了诺奖的荣誉。

1892 年，北里柴三郎回到日本，因为之前驳斥过绪方正规的观点，所以很难在东京大学医学院立足。不过北里得到了一笔资助，创立了 “私立传染病研究所”。此时的北里柴三郎迫切需要证明自己在传染病领域的能力。

两年以后的 1894 年，香港鼠疫爆发，日本立刻派遣科研团队去对鼠疫进行研究。这一年6月12日，北里到达了香港，两天之后的6月14日，他率领的团队就对鼠疫病人的尸体进行了解剖，并在死者的腹股沟淋巴结里发现了大量的细菌。

但是北里是一个非常谨慎的人，他发现这个病人是在死亡之后11个小时才进行的尸检，这么长的时间很可能被其他细菌污染，所以没有公布这个发现。

谨慎判断与研究方向

今天我们知道，腹股沟淋巴结肿大是鼠疫患者的典型症状之一，针对这里的淋巴结进行深入研究无疑是正确的。

北里没有公布在淋巴结发现的细菌，这是出于谨慎的态度，但他接下来放弃了对淋巴结的研究，这就是严重的方向错误了。

北里在尸体的脾脏中发现了一种新的细菌，他猜测这有可能是引发鼠疫的病原体，但他还是很谨慎，不急于公布研究结果。

但媒体不管北里是怎么想的，直接公开宣布，来自日本的北里教授已经发现了鼠疫的病原体。

耶尔森来到香港

此时，亚历山大・耶尔森也来到了香港。

之前我们讲过，他和埃米尔・鲁共同发现了白喉毒素。但后来耶尔森放弃了深入研究白喉，并被派到了亚洲，在越南对鼠疫进行了好几年研究。此时他听说香港爆发鼠疫便立刻赶了过来，只比北里柴三郎晚三天。但他与北里相差的不只是三天时间，而是研究条件。

北里柴三郎不但带了六个人的团队，而且实验器材和条件准备充分。香港当局对他也极为支持，不但给他提供了研究场地，还把所有鼠疫病患的尸体都供给他研究。

但耶尔森到香港时只带了一台显微镜和一个高压蒸汽锅用于灭菌，条件远不如北里。

因此耶尔森刚到香港，就决定先看看日本同行的成果，结果他惊讶地发现，日本人对胸腹腔里的脏器非常关注，但偏偏对最重要的腹股沟淋巴结没有研究。

当时北里告诉耶尔森，自己还没有找到想要的细菌，他认为此时研究的尸体死因是伤寒而不是鼠疫。耶尔森用他们的显微镜对样本进行了观察，结果发现除了伤寒杆菌，还有一些个头小、数量少的细菌，但他什么都没说就离开了。

鼠疫杆菌的发现

接下来，耶尔森开始亲自研究鼠疫患者的尸体，但是合法途径能获得的尸体已经被香港当局供给北里的团队了，耶尔森怎么办呢？他用了一个很直接的办法，花钱贿赂了看守墓地的人，成功得到了样本。

耶尔森这个人很有意思，他在巴斯德研究所工作过很长时间，而且还曾在科赫研究所进修，可以说对巴斯德和科赫的科研方法都很熟悉。

他利用自己简陋的实验条件，很快就在样本中发现了一些又短又粗的、棍子形状的细菌。之后又通过几次采样，最终在6月20日基本认定，自己发现的可能才是鼠疫的病原体。

耶尔森只用了一周时间就完成了如此重大的发现，在很大程度上也是受到了北里柴三郎研究的启发。

接下来，来自巴斯德研究所的耶尔森利用科赫法则进一步验证。他发现所有注射了这种杆菌的实验动物都死了，而且出现了腹股沟淋巴结肿大的症状，在这些淋巴结中还能发现这种杆菌。于是耶尔森将自己的鼠疫样本寄到了法国，并公布了研究成果。

研究结果的质疑与纠错

不久之后，北里柴三郎也在英国医学杂志《柳叶刀》上发表了论文，还配上了自己发现的细菌的图片。

然而，北里的论文很快就被证明是错误的。有趣的是，质疑北里的人并不是耶尔森，反倒是日本人。这是怎么回事呢？

别忘了，北里不但推翻了绪方正规的发现，还自立门户成立研究所，跟东京大学医学院的关系相当不好。

而北里带去香港的六人团队里，有一个叫青山胤通，青山也毕业于东京大学医学院，而且比北里还早一年毕业，他也曾在科赫研究所留学。在给北里挑毛病这件事上，青山胤通不但有动机，而且有能力。

北里在1894年公布发现了鼠疫病原体，青山在1895年就提出了质疑，他指出北里发现的细菌里有一部分是革兰阳性菌，而耶尔森发现的是革兰阴性菌，北里的研究未必正确。

两年以后的1897年，绪方正规也研究了鼠疫病人的淋巴结，并发现里面的细菌符合耶尔森的发现，跟北里的发现不一样。

而且此时青山胤通成了天皇的御医，给明治天皇治疗脚气病，东京大学医学院的权威地位更是进一步加强。

就这样，在1900年，日本海军医生矢部辰三郎博士重新检验了北里的发现，结果证明北里发现的其实是一种肺炎球菌，跟鼠疫毫无关系。

承认错误与对待学生

那么北里是怎么面对这次重大失败的呢？

1925年，远东热带医学协会大会在东京召开，一位英国医生在发言时提到北里柴三郎发现了鼠疫病原体。在他发言结束之后，北里柴三郎立刻站起身来，当众承认自己犯了错误，并说耶尔森才是鼠疫杆菌的发现者。

不得不说，在一定层面上，北里柴三郎确实算得上胸怀坦荡，而且在对待学生的时候也称得上高风亮节。

有这么一件事，正当青山胤通和绪方正规对北里进行激烈批评的时候，东京爆发了痢疾疫情，北里的学生志贺洁（Shiga Kiyoshi，1871-1957）通过研究发现了痢疾杆菌。

虽然北里给予了重要的指导，但他还是让志贺洁发表了单独署名的论文，得到了所有的荣誉，志贺洁的姓氏也被用来命名了志贺菌属。

虽然北里柴三郎在鼠疫病原体研究领域犯了错误，但是他的研究在很大程度上启发了耶尔森，也是有功劳的。更何况，他对于破伤风抗毒素和白喉抗毒素的研究本来就有很大贡献。

日本政府也确实给了他足够的尊重，在2024年7月，新版日元问世，北里柴三郎的肖像被印在了一千面值的日元上。

血清疗法与耶尔森的遗产

那么，耶尔森后来做了些什么呢？

1896年，耶尔森再次去了越南，并和同事们合作，研究出了治疗鼠疫的血清，并成功救活了一位得了鼠疫的中国青年。

之后，耶尔森带着血清前往厦门，经他治疗的23位鼠疫患者之中，有21位被成功救活了。鼠疫这种贯穿整个人类历史的传染病终于有了有效的治疗方法。

1980年，鼠疫杆菌被命名为鼠疫耶尔森氏菌，耶尔森的贡献正式得到了医学界的承认。不过，耶尔森早在1943年就已经在越南芽庄去世，他的故居被改建成为耶尔森博物馆，并被保存到了今天。

总结

在科赫的指导下，北里柴三郎推翻了绪方正规关于脚气病的错误结论，但也使他受到了来自东京大学医学院的巨大压力。在1894年香港爆发鼠疫时，北里误以为某种肺炎球菌是引起鼠疫的病原体，绪方正规和青山胤通同样毫不留情地指出了他的错误。

而亚历山大·耶尔森则在北里的基础上，发现了真正的鼠疫杆菌，并用血清疗法找到了治疗鼠疫的方法。

思考题

耶尔森为什么能成为发现治疗鼠疫方法的人呢？你认为有哪些关键因素？

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好啦，今天的内容就到这里，明天见！