229｜结核病：它还有可能卷土重来吗？

尽管有众多有效药物，结核病在未来依然是巨大的威胁。

我是孙轶飞，欢迎来到《医学文明300讲》。

结核病是一种古老的疾病。医学界对于它的研究也相当透彻，在预防诊断和治疗方面。都有相当完善的应对措施。但是直到今天，在世界范围内依然没能根治结核病。

在未来的很长时间里，人类依然要承受结核病带来的负担。今天我们就来了解一些治疗肺结核的故事。

科赫发现结核杆菌

早在十九世纪下半叶，不少科学家都宣称自己发现了结核菌，但是他们对结核菌的描述都非常模糊，而且没法证明这种细菌和结核病的因果关系。一直在听课的同学估计想到了，用染色技术发现病菌和明确病原体与疾病的关系，这都是科赫的强项啊。

所以在提出科赫法则之后，科赫使用亚甲蓝这种染料改进了染色技术。在调整配方二百多次以后，他终于发现了结核杆菌。之后他又利用科赫法则，明确了结核杆菌和结核病之间的关系。

1882年公布发现

要知道，结核病是当时欧洲人死亡的最主要原因之一，因此这个发现极为重要。

1882年3月24日，科赫公布了自己的发现，当时到场的有魏尔肖、雷蒙、亥姆霍兹、贝林和埃尔利希等人，这样一群医学史上举足轻重的人物，对科赫的研究结论没有提出任何异议，因为谨慎的科赫提供了异常完整的数据和严谨的结论，他们在听完报告之后，居然任何问题都提不出来，这足以证明科赫对结核杆菌的研究水平之高。

结核菌素的治疗尝试

但遗憾的是，科赫并没有把这种严谨保持下去。

1889年底，离开科研一线4年的科赫突然再次对实验有了兴趣，而且还不许研究所里的其他人研究结核杆菌。这是怎么回事呢？

原来，科赫想要找到治疗结核病的方法，这样就能盖过巴斯德因为发明狂犬病疫苗而获得的巨大声望。于是他努力在结核菌里分离出了一种物质，也就是结核菌素。

科赫发现，豚鼠感染结核杆菌之后会死亡，但是在死亡之前如果再次接种结核杆菌，接种部位会出现更强烈的症状，比如严重的溃疡，但是这些溃疡会在很短的时间里自行缓解。

于是他草率地提出，结核杆菌本身含有一种能治疗结核病的物质。然后他加热灭活结核杆菌，蒸发浓缩，就得到了结核菌素的浓缩液。

1890年，科赫宣布了关于结核菌素的研究成果。此时他连人体实验都没有做，所以在他的报告里充满了含糊的表述。

柯南道尔的调查与治疗失败

《福尔摩斯探案集》作者、英国记者柯南·道尔看到了科赫的论文，几个小时后就出发去往柏林，想要了解真实情况。然而在一番调查研究之后，柯南·道尔得出结论，结核菌素的研究相当不成熟。

没过多长时间，不少病人在用结核菌素治疗后病情加重并死亡，尸检结果进一步证实，结核菌素对病情起到了推波助澜的效果。无论是科学界还是民间，人们对于科赫的态度都彻底翻转。

然而在1905年，科赫因为关于结核病的研究获得诺贝尔医学奖，这确实有点黑色幽默。

结核菌素用于诊断

两年以后的1907年，一位奥地利医生发现，在皮下注射小剂量结核菌素之后，健康人没什么反应，但结核病人会出现皮疹等局部反应。

也就是说，结核菌素虽然不能用于治疗，但却能诊断结核病，这才是它的正确用法。直到今天，这依然是诊断结核病的常规检查。

卡介苗的研发

那么，谁找到了预防结核病的有效方法呢？

之前我们说过，科赫总是要研究原理，而巴斯德注重解决问题。

更何况，巴斯德在疫苗领域有着丰富的经验，因此巴斯德的助手、法国医生阿尔伯特·卡尔梅特（Albert Calmette，1863-1933）和兽医卡米尔·介朗（Camille Guérin，1872-1961）决心开发预防结核病的疫苗。

在此之前，巴斯德首创了减毒活疫苗，科赫的学生贝林受到启发，用人身上的结核菌培养出了减毒活疫苗，用来治疗牲畜的结核病。

卡尔梅特和介朗深受启发，他们决定反其道而行之，用牛的结核菌制造给人用的疫苗。

十四年的培养与推广

1907年，他俩开始培养减毒结核菌株，经过了14年的辛苦培养，最终在1921年取得了成功。

为了纪念他俩的贡献，这种疫苗用他俩的名字命名为卡介苗。在二十世纪三十年代，卡介苗在全世界得到了推广应用，并一直持续到了今天。

现在的新生儿必须要接种的疫苗里，也有卡介苗的身影。

瓦克斯曼与沙茨寻找抗生素

此时，结核病的诊断和预防手段已经出现，接下来就是治疗结核病人的药物了。做出这项发现的人是美国微生物学家赛尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman，1888-1973）。

当时，受青霉素的启发，他和自己的学生阿尔伯特·沙茨（Albert Schatz，1920-2005）合作，在寻找新的抗生素。

瓦克斯曼提供正确的思路，而沙茨则完成具体工作，他在一间不到20平米的地下实验室里日复一日地工作，甚至曾经累得晕倒住院。

从一只鸡到链霉素

这样的努力最终遇到了好运气。有一天，附近的工人找到他们，说自己看见一只呼吸困难的鸡，希望科学家研究一下。

瓦克斯曼和沙茨在鸡的消化道里发现了一种放线菌，而这种放线菌分泌的化学物质有广泛的抗菌效果，而且没什么明显的副作用。

不得不说，这样的运气可以和弗莱明发现青霉毒相提并论。

1943年，沙茨从放线菌里合成了一种抗生素，这就是链霉素。然后沙茨和瓦克斯曼发表了论文，第一作者是沙茨。

之后，其他学者证明了链霉素对结核病具有强大的治疗效果，对早期的结核病人治愈率高达90%以上。

而药厂则积极进行链霉素的大规模生产，谁都看得出来，链霉素和青霉素一样，都是划时代的药物，而且也意味着巨大的名声和经济效益。

师生反目与专利官司

然后，师生反目的情节再次出现了。瓦克斯曼先是劝说沙茨，如此重要的发现应该造福人类，咱俩应该放弃专利，沙茨天真地同意了，并签署了相关文件。

然而几年以后，沙茨听说瓦克斯曼从药厂收到了一笔巨款，一夜暴富，他感觉自己受骗了。

然后他写信给瓦克斯曼要求分钱，但瓦克斯曼认为沙茨不但是自己的学生，还是自己雇佣的工人，既然已经拿了工资，凭什么分专利的钱？就这样，二人反目并打起了官司。

而法官显然不偏不倚，宣布专利失效，任何一家药厂都可以生产链霉素，以后俩人谁也别挣专利费。

诺贝尔奖与迟来的认可

而在1952年，对沙茨更大的打击来了，瓦克斯曼获得了诺贝尔医学奖。沙茨立刻写信给诺奖委员会，而后者的回复总结起来就三个字：你是谁？

受到接连打击的沙茨离开了美国，在智利的大学当起了老师。直到半个世纪之后，他的贡献才得到了科学界的认可，但本应得到的诺贝尔奖却永远不可能补发了。

药物治疗与耐药性

那么，链霉素对治疗结核病有什么意义呢？

自从链霉素问世之后，治疗结核病的药物层出不穷，比如异烟肼和利福平。结核病的防治也因此发生了天翻地覆的变化，医学界一度认为，人类可以在二十世纪末彻底消灭结核病。

可惜的是，这个愿望并没有实现，因为结核菌出现了耐药性。

停药如何筛选耐药菌

耐药性的出现跟不规范用药有很大关系，这一点可以用进化论进行解释。如果结核病人按照疗程规范治疗，可以把体内的结核菌彻底消灭。

但是有这样一种情况，治疗一段时间后，病人的症状消失了，看起来病好了，但其实体内依然存在结核菌，只不过因为数量变少，所以引起的症状也减轻了。

不难想象，能剩下来的细菌当然是所有细菌里对药物抵抗力相对比较强的。如果此时停药，繁殖出来的细菌当然都是这些有一定耐药性的细菌，这相当于对人体内的结核菌进行了一次人工选择。

更可怕的是，如果这样的过程被重复几次呢？当然是经过一代代的人工选择，筛选出了对药物抵抗力最强的菌株。

也就是说，在不规范用药的过程里，人为培养出了耐药菌。

多重耐药菌的威胁

比耐药菌更可怕的是什么呢？多重耐药菌。从名字就能看出，这种菌对多种抗生素都有抵抗力。而且细菌变异的速度远远超过药物研发的速度，就这样，在有众多药物的情况下，结核病在二十一世纪依然是人类健康的重大威胁。

2005年，南非出现了多种耐药结核病流行，虽然很少有人知道这件极为重要的事，但它确实意味着，在未来的许多年里，我们依然很难彻底摆脱结核病的困扰。

足量足疗程的意义

最后补充一点，在今天治疗细菌感染的过程中，病人有时会困惑，自己已经感觉病好了，什么症状都没了，为什么医生还是要继续用抗生素呢？这种困惑也成为了很多医患纠纷的根源。

如果未来你遇到这样的情况，请千万听医生的建议。

使用抗生素时足量、足疗程既是对病人的负责，也是为全人类避开耐药菌的危险做出的贡献。

总结

科赫发现了结核杆菌，阐明了结核病的病因，但他发现的结核菌素却不能治疗结核病，而是为诊断结核病提供了重要方法。

巴斯德的助手卡尔梅特和介朗一起发明了卡介苗，成为了预防结核病的有利武器。

而瓦克斯曼与沙茨发现的链霉素则开启了药物治疗结核病的时代。这些都是对抗结核病的划时代贡献。

只不过因为耐药性的产生，结核病在全球范围内依然是我们这个时代的重大健康威胁。

思考题

禁止随地吐痰与科赫发现结核杆菌有很大关系，你知道是为什么吗？

欢迎你在评论区留言，把知识分享给我。

好啦，今天的内容就到这里，明天见！